IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种进行性纤维化疾病，可影响多个器官。糖皮质激素是其一线治疗药物，然而停用激素后复发率相对较高，且激素伴有许多不良反应。因此，正在研究新的靶向药物。IL-4在IgG4-RD中IgG4的产生中起到关键作用，且有研究提示IL-13与IgG4相关涎腺炎有关，因此，通过特异性结合IL-4Rα亚基从而抑制IL-4和IL-13的信号转导的度普利尤单抗，或可用于治疗IgG4-RD。目前，度普利尤单抗已被批准用于2型炎症性疾病，例如哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉和特应性皮炎。

度普利尤单抗对IgG4-RD的疗效仍在讨论中。近日，日本札幌医科大学医学院学者分析四例病例并回顾既往文献认为，度普利尤单抗可能是治疗IgG4-RD伴2型炎性疾病患者的潜在生物制剂。该综述发表于期刊RMD Open.（影响因子5.806）。

病例1

一名53岁女性出现反复鼻塞，血清IgG4水平高。

鼻息肉活检显示嗜酸性粒细胞型慢性鼻窦炎（ECRS）。体检发现颌下腺（SMG）肿胀，CT显示SMG肿胀并伴有下颌下淋巴结肿大。右侧SMG活检显示，席纹状纤维化，IgG4+/IgG+比值>0.4，IgG4+细胞>10/HPF。实验室检查显示血清IgG4水平高（360mg/dL），嗜酸性粒细胞增多（671/µL）。患者符合2019ACR/EULAR分类标准，被诊断为IgG4-RD。

给予患者度普利尤单抗（每2周300mg），未使用系统性激素。几个月后，鼻塞症状消失。6个月内，左侧SMG的体积缩小至77%，多个低回声病灶和不均匀回声纹理消失。血清IgG4水平在3个月和6个月内分别下降至479mg/dL、278mg/dL（图1A），IgG4-RD应答指数（RI）从9下降到7和5。

病例2

一名56岁女性因反复鼻塞、眼睑和SMG肿胀就诊。

鼻塞最早从2010年开始，期间常用系统性激素治疗。鼻息肉活检显示为ECRS。CT显示泪腺和SMG肿胀，下颌下和颈部淋巴结肿大。患者伴有干咳，肺部CT显示肺部支气管血管周围和间隔增厚。右侧SMG活检显示IgG4+/IgG+比值>0.5，IgG4+细胞>100/HPF。实验室检查显示血清IgG4水平高（477mg/dL），无嗜酸性粒细胞增多。

给予患者度普利尤单抗（每2周300mg），未使用系统性激素。几个月后，鼻塞和干咳症状消失。眼睑肿胀消减。6个月后，左侧SMG的体积缩小至71%。血清IgG4水平分别降至364mg/dL和134mg/dL（图1B），IgG4-RD RI在3个月和6个月内从15下降到9和3。

病例3

一名67岁的男子因SMG肿胀就诊。

有哮喘病史。CT显示胰腺弥漫性肿大和边缘增强减弱的囊状影，上颌窦积液和SMG增大。实验室检查显示血清IgG4水平高（716mg/dL），无嗜酸性粒细胞增多。右侧SMG活检显示IgG4+/IgG+比值>0.5，IgG4+细胞>100/HPF。

患者从2014年7月开始接受泼尼松龙（40mg/d）治疗，疗效良好，并在2015年3月将剂量减至7mg/d。此后，血清IgG4水平升高至528mg/dL直到2017年9月，且出现主动脉弓旁淋巴结肿大，上颌窦积液。2017年12月开始干咳伴喘息，使用吸入性激素与长效β-激动剂、茶碱和抗过敏药物的联合治疗效果不佳。自2018年11月起，使用100mg美泊利珠单抗。2019年11月，罹患机化性肺炎，并于2020年1月将美泊利珠单抗换为度普利尤单抗。此后血清IgG4水平持续下降，主动脉旁弓淋巴结肿大和机化性肺炎于2021年2月消退。度普利尤单抗治疗6个月后，泼尼松龙逐渐降至9mg/d，于2023年1月降至3mg/d（图1C）。IgG4-RD RI在3个月和6个月内分别从3下降到1。

病例4

一名50岁的女性因眼睑肿胀就诊。

曾于七个月前确诊泪腺炎，并接受激素治疗；然而停用激素一个月后，眼睑肿胀复发。右泪腺活检显示IgG4+/IgG+比值>0.5。实验室检查显示血清IgG4水平高（163mg/dL），无嗜酸性粒细胞增多。确诊为无其他器官受累的IgG4-RD。

2012年6月开始泼尼松龙（30mg/d）治疗，疗效良好并于2017年1月将剂量减至6mg/d。2020年患者开始咳嗽并伴有喘息，CT显示支气管壁增厚，呼出气一氧化氮测定值60ppm，被确诊为哮喘。然后开始吸入激素和长效β-激动剂，但病情未得到完全控制。2022年1月，患者被诊断为重度哮喘，开始每4周300mg度普利尤单抗治疗。此后哮喘发作得到控制，血清IgG4水平持续下降。泼尼松龙在6个月内逐渐降至3mg/d（图1D）。IgG4-RD RI在3个月和6个月内分别从3下降到3和1。

图1病例中患者经度普利尤单抗治疗后血清IgG4水平和激素用量变化

讨论

在这项研究中，四名使用度普利尤单抗的IgG4-RD患者同时伴有严重哮喘或慢性鼻窦炎。其中两例未使用系统性激素的患者经治疗后SMG肿胀体积缩小，另外两例接受激素治疗的患者成功减少了激素剂量。

为了更好地了解度普利尤单抗的疗效，研究者收集了另外4例病例。分析了共8例病例的特征发现，大多数IgG4-RD患者中，度普利尤单抗治疗哮喘或慢性鼻窦炎疗效良好。不过度普利尤单抗起效相对缓慢，需要3-6个月才能有明显效果，而激素治疗通常在一个月内起效。因此，不建议将其用于病情紧急的患者（如伴有输尿管梗阻、近端胆管狭窄）。同时，研究者也指出，所有病例均因严重哮喘或慢性鼻窦炎而使用度普利尤单抗，并非因IgG4-RD，因此该分析结果对于IgG4-RD患者存在偏倚。

总之，这是首个探讨「度普利尤单抗治疗IgG4-RD」这一课题的病例系列和文献综述。结果显示，度普利尤单抗可以改善IgG4-RD患者的疾病活动并有助于减用激素，但病例报告证据质量有限，疗效和安全性的确切表现有待大型的临床研究验证。生物靶向治疗在IgG4‐RD中的应用逐渐受到重视，但作用靶点/机制相对局限，主要是清除B细胞，靶向IL-4、IL-13的新尝试或将为IgG4‐RD的治疗打开新局面。

参考文献：Kanda M, Kamekura R, Sugawara M, Nagahata K, Suzuki C, Takano K, Takahashi H. IgG4-related disease administered dupilumab: case series and review of the literature. RMD Open. 2023 Mar;9(1):e003026. doi: 10.1136/rmdopen-2023-003026. PMID: 36894196; PMCID: PMC10008221.

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