转自：医学界
近年来，肺癌的发生率及病死率不断上升，2020年全球最新癌症负担数据显示，全球肺癌发病例数约为220.6万例，因肺癌死亡的患者约有179.6万例[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）约占全球肺癌发病总例数的85%，在确诊为NSCLC时，有接近三分之一的患者是局部晚期（Ⅲ期）非小细胞肺癌[2]。
同步放化疗是从20世纪90年代就被确立的不可手术Ⅲ期NSCLC的标准治疗[3]，近年来免疫治疗在Ⅲ期NSCLC领域的研究没有停歇，不断取得突破。伴随着多个免疫治疗药物在国内获批上市，Ⅲ期NSCLC的免疫治疗已开启了新的篇章。下面为大家盘点一下在Ⅲ期NSCLC领域获批的免疫治疗药物及相关研究。
PACIFIC研究：Ⅲ期NSCLC同步放化疗后，度伐利尤单抗治疗的5年OS率为42.9%
目前，同步放化疗仍然是不可切除的Ⅲ期NSCLC且体能状态良好患者的标准治疗方法，但预后仍然不是很理想。2019年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了度伐利尤单抗用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除的Ⅲ期NSCLC，改变了不可切除Ⅲ期NSCLC患者的治疗模式。这项获批基于PACIFIC研究结果，2022年2月，《临床肿瘤学杂志》公布了PACIFIC研究5年随访的详细数据[4]。
PACIFIC研究纳入713例接受含铂同步放化疗后未发生疾病进展的不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，对比度伐利尤单抗和安慰剂作为巩固治疗的疗效和安全性。中位随访34.2个月，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位总生存期（OS）分别是47.5个月vs 29.1个月，度伐利尤单抗巩固治疗使中位OS提高18.4个月。度伐利尤单抗组的3年、4年和5年OS率分别是56.7%，49.7%和42.9%，OS曲线显示出了长拖尾效应。度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位无进展生存期（PFS）分别是16.9个月vs 5.6个月，5年PFS率分别是33.1%vs 19.0%[4]。
图1.PACIFIC研究5年随访的OS和PFS
该更新数据表明，在同步放化疗后使用度伐利尤单抗具有稳健且持续的OS和持久的PFS获益。随机分配到度伐利尤单抗组的42.9%患者在5年时仍存活，33.1%患者仍存活且无疾病进展，该结果为Ⅲ期NSCLC患者放化疗后的标准治疗建立了新的基准。
GEMSTONE-301研究：同步或序贯放化疗后，舒格利单抗巩固治疗均可带来PFS获益
PACIFIC研究的出现，成为Ⅲ期不可切除NSCLC免疫治疗的一大里程碑。GEMSTONE-301研究为Ⅲ期不可切除NSCLC患者的免疫巩固治疗提供了新证据[5]。基于该研究结果，2022年6月，中国NMPA批准舒格利单抗用于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期NSCLC患者巩固治疗。
GEMSTONE-301研究是一项Ⅲ期随机对照临床试验，入组接受同步放化疗或序贯放化疗之后未发生疾病进展的Ⅲ期不可切患者，随机接受舒格利单抗或安慰剂治疗。在中期分析截止时间时，舒格利单抗和安慰剂治疗组分别有123例（48%）和74例（59%）患者出现疾病进展或死亡。舒格利单抗组和安慰剂组由盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%，舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45.4%vs 25.6%；在多数亚组中，舒格利单抗相比于安慰剂均可以给患者带来显著PFS获益。在数据截止时，OS数据仍然不成熟，舒格利单抗组和安慰剂组分别有32例（13%）和32例（25%）患者死亡[5]。
IMpower010研究：在PD-L1 TC≥1%患者中，阿替利珠单抗辅助治疗带来OS获益趋势
近年，免疫治疗在NSCLC围手术期治疗也有诸多突破性进展。2022年3月，中国NMPA正式批准了阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期NSCLC患者的辅助治疗。这项获批是基于IMpower010研究结果[6]。IMpower010是一项随机、开放标签的全球多中心Ⅲ期研究，评估了完全切除的II-IIIA期NSCLC患者经术后辅助化疗后，使用阿替利珠单抗辅助治疗对比最佳支持治疗（BSC）的疗效和安全性[6]。
今年世界肺癌大会（WCLC）上对IMpower010研究首次OS中期分析结果进行报道。2022年4月18日数据截止时，中位随访时间为45个月，25.0%患者死亡（ITT人群；N=1005），在PD-L1 TC≥1%II-IIIA期患者中观察到阿替利珠单抗组具有OS获益趋势（HR=0.71），5年OS率达到76.8%。在PD-L1≥50%患者中，阿替利珠单抗获益更为突出，3年及5年OS率分别达到约89.1%、84.5%。安全性方面，阿替利珠单抗组和最佳支持治疗组患者分别有22.0%和11.5%患者发生3-4级不良事件，两组的5级治疗相关不良事件发生率为分别为0.8%和0%[6]。
总
结
对于不可切除的Ⅲ期NSCLC，既往同步放化疗是标准的治疗模式，现在随着免疫治疗的介入，患者的生存获益进一步得到提高，开启了Ⅲ期NSCLC巩固治疗的新纪元。对于可切除的患者，随着研究深入，免疫治疗在Ⅲ期NSCLC围术期领域已经取得了革命性突破。期待在不久的将来，免疫治疗药物可在Ⅲ期NSCLC治疗领域有新的突破，为更多的患者带来生存获益。
参考文献：
[1]Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.
[2]闫兰芳,武云.局部晚期非小细胞肺癌治疗现状及展望[J].癌症进展,2021,19(19):1957-1960,1973.
[3]虞思来,倪建佼,朱正飞.免疫治疗时代不可手术局部晚期非小细胞肺癌的治疗:现状与展望[J].中国癌症杂志,2022,32(6):487-498.
[4]Spigel DR,Faivre-Finn C,Gray JE,et al.Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial:Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol.2022;40(12):1301-1311.
[5]Qing Zhou,Ming Chen,Ou Jiang,et al.Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced,unresectable,stage III non-small-cell lung cancer in China(GEMSTONE-301):interim results of a randomised,double-blind,multicentre,phase 3 trial.Lancet Oncol.2022;23(2):209-219.
[6]PL03.09-IMpower010:Overall Survival Interim Analysis of a Phase III Study of Atezolizumab vs Best Supportive Care in Resected NSCLC.2022 WCLC.
审批编号：CN-107220 Expiration Date:2023-3-8
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