站在PD-1的肩膀上，引领第四波变革的药物来了

很久没有一类药物，像近期的双特异性抗体这样热闹了，多个好消息接连宣布。

康方生物的卡度尼利单抗在6月29日上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。

它顶着光环：既是首个国产双特异性抗体，又是全球首个PD-1/CTLA-4双抗。

7月5日，卡度尼利单抗完成首批产品发货，价格和患者援助方案也出炉：年均费用不超过19.8万元。另外，它的上市时间赶上了今年的医保谈判申报，有可能在年内纳入医保。

罗氏也推出一款双抗药物：6月8日，全球首个CD20/CD3 T细胞结合双特异性抗Lunsumio在欧盟附条件批准上市。

一个月内两款双抗上市之外，还有大手笔收购。6月23日，中国生物制药的全资子公司宣布计划以1.61亿美元的价格收购纳斯达克上市公司F-star的所有已发行普通股。F-star是一家双抗/多抗开发企业，其核心壁垒是一个双抗技术平台。

此外，近期科创板IPO获上交所受理的智翔金泰，主要在研产品里也有双特异性抗体药物；7月初，双特异性抗体药物开发商友芝友生物完成2亿元Pre-C轮融资。

双抗热度空前。

后PD-1时代的宠儿

加上康方生物的卡度尼利单抗，全球上市的双特异性抗体药物有6款，另外还有2017年退市了一款Catumaxomab。这些双抗的治疗领域主要在肿瘤方向。

2020年，美国科学院院士Raymond Deshaies在Nature杂志发文称：双特异性抗体引领着第四次制药业革命。

清华大学陈晓媛团队发表在Nature Reviews Drug Discovery的报告也可以看出业内对双抗的重视程度：截至2021年7月，下一代肿瘤药物管线中，细胞疗法居于首位，其次为双特异性抗体和多特异性抗体，这两者成为主导肿瘤领域FIC管线的药物。

今年6月，肿瘤领域标杆学术盛会ASCO年会上，有一个特别专题“ Bispecifics : Are two better than one? ”，这是ASCO历史上首次针对3项双特异性抗体研究进行专题讨论。

这3个双抗是阿斯利康的PD-1/CTLA-4双抗MEDI5752、Merus的HER2/HER3双抗Zenocutuzumab，以及康方生物的卡度尼利单抗。

中国双特异性抗体药物研发起步较晚，但也相当热闹。恒瑞医药的SHR-1701、康宁杰瑞的KN046紧跟康方，已处于三期临床阶段。

此外，信达生物、百济神州、嘉和生物、贝达药业、正大天晴、君实生物、天广实、和铂医药、健能隆生物等一批药企还在你追我赶。继PD-1之后，又在双抗领域短兵相接。

2018年以来，中国双特异性抗体领域的投资和合作开发显著活跃。随着康方生物的卡度尼利上市，双抗药物将迎来第一波上市潮，开启商业化竞争阶段，发展潜力是巨大的。

跨国药企也齐聚于此。罗氏、安进、辉瑞、赛诺菲、礼来建立了双特异性抗体研发技术平台，有的企业管线上的双特异性抗体已经超过了10款。

总体而言，这一次，中国医药企业跑得不算太慢。PD-1的硝烟还在弥漫，本土药企的双抗又要和跨国巨头同台竞技，会上演怎样的惊心动魄？

魅力到底在哪？

双特异性抗体的概念最早出现在1960年，直到数十年后，才转化至临床实践。

“双抗”其实并不是和“单抗”相对应的。“单抗”是单克隆抗体，指利用单克隆技术生产抗体。之前的单抗一般针对一个靶点，比如PD-1、ALK，所以单抗常被理解为“单一靶点抗体”。而单克隆技术同样可以生产出同时针对两个靶点的抗体，即“双特异性抗体”，中文简称“双抗”。

从作用机制来看，双抗主要分为4类：细胞桥接、双靶点阻断、免疫细胞激活、促蛋白复合体生成。业内认为，双抗有望填补部分小分子药物和单抗药物的适应症空白。

双抗能够连接杀死癌细胞的T细胞，一端和癌细胞结合，一端和T细胞结合，把T细胞拉到癌细胞身边来，大大提高杀灭效率。双抗还能将与治疗相关的蛋白酶和底物都拉过来，合力达到治疗效果。

好的双抗理论上疗效和安全性优于单一靶点的抗体。一家肿瘤研究所的研究者认为：“新的结构带来新的作用机制，双特性抗体拓展了单抗的可能性。”

目前已经有足够的现实案例支撑这一论断：

罗氏的VEGF/ANGPT2双抗Faricimab，解决了阿柏西普用药间隔的问题，且潜在疗效更好；

强生的EGFR/c-MET双抗Amivantamab，解决了EGFR ex20ins突变及EGFR经典突变耐药的问题；

康方的PD-1/VEGF 双抗AK112，突破了贝伐珠单抗在鳞状NSCLC中可能面临的严重出血风险。

2011-2021十年间，全球进行了308项双抗相关研究，涉及126种药物，93.5%以上处于I期或II期。

双抗是个好东西，但目前还远未达到爆发、拥挤的地步。全球制药界的一个共识是，开发双抗并不容易。2021年5月，FDA发布《双特异性抗体研发项目》指南，特意提醒制药企业，双抗的开发挑战重重。

新药研发的规律在双抗身上同样得到印证：投入高，风险大，动辄失败，不断推翻重来。全球第一款双抗卡妥索单抗甚至惨遭退市的命运。

双抗的黄金时代

康方生物成功上市了国产第一款双抗，这距离全球首个双抗上市已过去了13年。这也是巨头纷纷布局、遭遇失败、品尝成功、你追我赶、有得有失的13年。

2009年，卡妥索单抗横空出世，用于治疗恶性腹水。这是全球首款双特异性抗体，由Trion Pharma和费森尤斯公司共同开发。

卡妥索单抗有着令人扼腕的命运：由于其副作用较大以及其它商业因素，连续数年销售惨淡，在2017年停产退市。

彼时，靶向药、免疫治疗如火如荼，PD-1也还要几年才面世，双特异性抗体的理念，对于当时的医药市场而言太过超前。

卡妥索单抗之后，第二款双抗是安进的贝林妥欧单抗，2014年12月上市，主要用于治疗白血病，同样卖得不算好，2021年销售额不到5亿美元。

论销售表现，只有罗氏的血友病药物艾美赛珠单抗算得上亮眼，超越了重磅药物门槛，在2020年销售额突破20亿美元，2021年突破30亿美元，成为近几年罗氏最重要的新药之一。

不过，艾美赛珠单抗在中国的境遇也有些尴尬。2018年11月，艾美赛珠单抗作为临床急需用药在中国获批，根据测算，体重60公斤的患者使用艾美赛珠单抗年费用要达到120万元。

北京血友之家罕见病关爱中心负责人关涛曾告诉健识局：“这个药的效果非常好，它完全是颠覆性的，但在医保方面没有任何的进展。”

双抗市场在未来可能会很快打开。有机构预测，双抗药物的全球市场规模将在2025年超过500亿元；中国市场规模则有望在2024年前增加至50亿元。

2022年4月， CDE首次发布针对双抗开发的技术指导原则，就临床试验风险控制、最佳给药策略、临床试验设计、免疫原性、生物标志物开发等方面提出了说明。

双抗药物的黄金时代，似乎来了。

撰稿 | 张铃

编辑｜江芸 贾亭

运营｜山谷

插图 | 视觉中国