2023年9月25日，我院田仰华教授和国家精神疾病医学中心（上海市精神卫生中心）的袁逖飞教授联合在Nature Mental Health期刊上发表题为Growing placebo response in Transcranial Magnetic Stimulation treatment for depression: a meta-analysis of 27-year randomized sham-controlled trials的研究，对过去27年来TMS治疗抑郁症的临床安慰剂效应进行了整理，通过分析安慰剂效应的动态变化和影响因素等，来阐述安慰剂效应是如何在TMS治疗抑郁症过程中发挥作用的。
“信仰”是人类最古老的良药。数千年来，在很多宗教场合中，人们坚信喝下“符水”能“治”百病。这种利用患者对治疗的积极期望和信念（而非治疗本身）所产生的一种症状改善现象，被称作安慰剂效应。这一效应由Beecher博士偶然发现：由于二战战场上镇静剂用完，军医Beecher博士给受伤的士兵注射生理盐水，并声称其中包含了强效吗啡，意外地发现士兵也能感受到疼痛的减轻，并逐渐停止哀嚎；而后，Beecher博士在1955年发表题为The Powerful Placebo（强大的安慰剂效应）的论文，对安慰剂效应进行了正式的定义、描述与探讨。
随着人们研究的深入，安慰剂效应被发现不仅具有明确的生理机制（如特定神经递质的释放，情绪脑区激活等），也与许多心理因素（如预期强度、既往经历、社会观察）有关（图1）。安慰剂效应对于疼痛、腹泻、哮喘和恐惧等伴有情感体验的症状具有显著的改善作用，因此在抑郁症治疗过程当中扮演着重要作用。有研究表明，近年来安慰剂（如淀粉丸）治疗抑郁症的有效率可高达30-40%。一部分患者不仅产生了全部临床症状的好转，还可能出现在网络媒体中，绘声绘色地描述自己的生活质量获得的飞跃。这些临床结果提示：通过安慰剂效应影响患者的正面预期，将有助于抑郁症的治疗。
近年来，利用物理手段无创刺激大脑，从而“不吃药治疗抑郁症”的新方法取得了重要进展。其中，经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation, TMS）是一种利用交变电磁场调控大脑神经元活动及局部神经振荡的非侵入脑刺激技术，能够重塑抑郁症患者的脑内神经活动异常，从而消除抑郁情绪。在系列临床试验证实其疗效后，该方法被批准应用于中轻度抑郁症患者的治疗，可以达到与抗抑郁药物类似的临床疗效。这一疗法虽取得了持续进步与普及，但其疗效与安慰剂效应的潜在关系尚未被充分阐明。
图1 安慰剂效应——神经科学概念和观点的大熔炉
此次研究团队广泛系统地检索了6个主要医学数据库，共检索到1996年至2022年27年间2783篇以TMS和抑郁症为主题的文章，经过严谨审查和评估，最终回顾性分析了52项随机对照试验 (Randomized controlled trial, RCTs)，包含54个安慰剂对照组，共涉及4515名患者（图2）。
图2 文献筛选流程图
研究发现TMS治疗抑郁症的安慰剂效应非常显著(d=1.016, SE=0.093, 95%CI=0.833-1.199, I2 =83.42%, P < 0.0001)。进一步的亚组和元回归分析显示，尽管在这些随机对照试验中纳入了不同数量、年龄、性别比的患者，采用了不同的安慰剂方案、症状评价量表，或者发生在不同国家、不同地理位置，都一致地呈现出不可忽略的安慰剂效应。这些结果指出：TMS治疗抑郁症过程中，安慰剂效应扮演了重要作用（图3）。
图3 经颅磁刺激（TMS）治疗抑郁症的安慰剂效应非常显著
研究进一步发现了安慰剂效应的时间依赖性。结果显示安慰剂效应和积极治疗效应随发表年份而持续增加，呈现出效应增长趋势（图4）。同时，样本量大小与安慰剂效应之间为正相关，且偏倚风险、用药情况、试验地点也会影响安慰剂效应的大小。
图4 安慰剂效应的增长趋势
这些发现有助于系统了解安慰剂效应在TMS治疗抑郁症中的作用，为探索新型TMS抗抑郁策略、靶点的研究设计提供了重要依据。另一方面，在临床治疗中合理促进安慰剂效应，有助于疗效的最大化，从而更好地治疗抑郁症患者。随着精神医学的进步与物理治疗概念的普遍化，TMS治疗抑郁症这一策略被大众逐步认可，这可能导致安慰剂效应的持续增加，并发挥越来越重要的作用。在未来，阐明TMS抗抑郁过程中安慰剂效应的生理心理机制，有助于形成更加有效的抑郁症治疗策略，促进精神疾病的临床干预。
徐阳婷为该研究的第一作者；袁逖飞教授和田仰华教授为本文的通讯作者。该研究受到了科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金等项目的资助。
原文链接： https://www.nature.com/articles/s44220-023-00118-9
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