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贾继东与孙兵教授团队发现细胞外基质蛋白1(ECM1)在肝纤维化发生中的重要调控机制

发布时间:2019-10-22 浏览次数:
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近日,我院 贾继东教授、 尤红教授、刘天会副教授研究团队与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)孙兵研究团队、南方医科大学侯金林研究组以及德国海德堡大学Steven Dooley研究组共同合作,历时约5年,研究成果ECM1 Prevents Activation of Transforming Growth Factor beta, Hepatic Stellate Cells, and Fibrogenesis in Mice在美国胃肠病学协会AGA官方旗舰期刊GastroenterologyIF=19.233,医学1区)在线发表。中科院范卫国博士、我院刘天会副教授及中科院陈雯博士为共同第一作者,中科院孙兵教授、我院 贾继东教授、南方医科大学侯金林教授及海德堡大学Steven教授为共同通讯作者。本研究首次报道了细胞外基质蛋白1Extracellular Matrix Protein 1, ECM1)基因敲除小鼠可自发产生肝纤维化,并首次揭示了ECM1在维持肝脏稳态以及抑制肝星状细胞(HSC)活化过程中的重要功能以及分子机制。

肝纤维化是指肝脏中细胞外基质的弥漫性过度沉积与异常分布,是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应,是各种慢性肝病向 肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节。如不及时治疗,则可能进展为失代偿期 肝硬化并出现肝癌等各种终末期肝病并发症。我国是肝病大国,加强对肝纤维化的预防、控制和治疗,对于维系社会发展和国民健康具有重大的现实意义。目前,临床上肝纤维化治疗最主要的方法是病因治疗,尚无特异有效的抗肝纤维化治疗方法进入临床。因此,继续深入研究肝纤维化的发病机制,对于研发有效的抗肝纤维化药物至关重要。

ECM1是一种分子量约为85 KDa的分泌性糖蛋白,是正常细胞外基质的组成成分之一。作为免疫领域的专家,孙兵教授早在2011年就开始了ECM1的相关研究,研究发现ECM1蛋白对T细胞的分化及功能具有重要的调控作用。在研究中,孙教授团队意外的发现,全身敲除ECM1基因的小鼠在8周左右常常出现自发的死亡,并伴有严重的腹水。源于一次会议上的机缘巧合,孙兵教授向 贾继东教授谈起了这一发现,基础免疫专家与临床肝病专家之间的合作由此展开。

在临床上,腹水常见于 肝硬化患者。那么,ECM1与肝纤维化/ 肝硬化的发生是否具有相关性呢?研究者发现,ECM1全身敲除小鼠的肝组织存在严重的肝纤维化,而在不同病因导致的实验肝纤维化模型中,小鼠肝组织中的ECM1表达也出现明显下调(图1A)。同时,在乙肝 肝硬化患者的肝组织中,ECM1的表达也出现明显降低(图1B)。上述结果说明,ECM1可能参与了肝纤维化的发生。

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       图1. ECM1在不同肝纤维化模型小鼠肝组织(A)及患者(B)肝组织中表达降低

那么,ECM1在肝纤维化的发生过程中又起到了何种作用呢?从病理特点上看,ECM1全身敲除小鼠的肝组织中虽然存在明显的胶原沉积,但是并未出现明显的炎症反应和肝细胞损伤,与其他常用的肝纤维化动物模型并不完全一致(图2)。这一现象提示,ECM1可能并不在肝细胞损伤及炎症细胞浸润的过程中发挥作用,而是参与了下游的肝星状细胞活化、增殖及胶原分泌的过程。转化生长因子TGF-β1是最重要的促肝纤维化因子之一,其活化形式可促进肝星状细胞的增殖活化,从而导致肝纤维化的发生。进一步的机制研究表明,ECM1蛋白通过与整合素αv分子(Integrin αv)相互作用,抑制胞外基质中非活化形式的Latent TGF-β1激活,从而抑制HSC的活化和胶原蛋白的产生(图3)。这一结果提示,ECM1在肝纤维化过程中发挥着保护性作用。

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图2. ECM1敲除小鼠肝组织中出现明显肝纤维化(A),但炎症细胞浸润无明显增加(B)


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图3. ECM1抑制TGF-β活化及肝星状细胞活化的模式图


接下来,研究者初步探讨了ECM1对肝纤维化可能的治疗价值。通过构建携带ECM1基因的重组AAV腺相关病毒,在小鼠肝脏中特异性过表达ECM1蛋白,研究者发现ECM1敲除小鼠的存活期显著延长(图4A),在四氯化碳诱导的肝纤维化野生型小鼠中,肝纤维化程度明显减轻(图4B)。上述结果提示ECM1蛋白可能通过调控TGF-β1的功能,发挥抗纤维化的作用。该研究为肝纤维化疾病的治疗提供了潜在靶点和新思路。

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图4. ECM1过表达可显著延长ECM1基因敲除小鼠的存活率(A)及野生型小鼠CCL4诱导肝组织纤维化程度(B

本项目受到国家自然科学基金(81770596,81641022)等的资助。

贾继东,首都医科大学消化系病教授,博士生导师,主任医师, 肝病中心主任。现任首都医科大学少见、疑难肝病诊疗中心主任,国家消化系统疾病研究中心副主任, 北京市临床医学研究所副所长,首都医科大学消化病学系副主任,中国医师协会消化医师分会肝病专业委员会主任委员、中国肝炎防治基金会副理事长。专业特长:病毒性肝炎的规范化诊疗及自身免疫性、遗传代谢性等少见、疑难肝病的诊断和治疗。现主持国家“十三五”重大专项1项,国家级项目1项,省部级项目4项。曾在GastroenterologyHepatology等杂志发表通讯作者SCI论文共60篇。入选北京市人社局“北京学者培养计划”等多项高层次人才培养计划项目,曾荣获国家科技进步二等奖、中华医学奖三等奖等科技奖励。

孙兵,教授,博士,博士生导师。98年入选中科院"百人计划"免疫学专业, 2003年荣获国家杰出青年研究基金支持。19991月至今在中国科学院上海生化细胞生物研究所,分子免疫室任主任。20064月至201612月,任中国科学院上海巴斯德研究所中方所长、研究员,分子病毒学研究组组长。为美国免疫学家学会会员和中国免疫学会副理事长。作为通讯作者在NatureNature immunologyGastroenterology等杂志发表了近100SCI文章。曾经荣获2012年“上海市自然科学二等奖”和2013年“国家自然科学二等奖”等奖项。

刘天会,首都医科大学消化系病副教授,硕士生导师,副研究员。长期从事慢性肝病肝纤维化发病机理、诊断及治疗的基础研究工作;在非酒精性脂肪性肝病治疗新靶点新药物、肝纤维化无创诊断等方面有较多积累。任北京医学会肝病学分会第四届委员会脂肪肝酒精性肝病学组委员。先后主持国家自然基金项目3项、市科委项目1项,王宝恩肝纤维化基金项目3项。曾在GastroenterologyBritish Journal of Pharmacology等杂志发表第一作者或通讯作者SCI论文9篇。入选北京市卫生系统高层次卫生技术人才学科骨干,曾荣获中华医学科技奖三等奖。获得实用新型专利一项。( 肝病中心


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