【学术报告整理】PCV（丙卡巴肼、洛莫司汀、长春新碱）方案在胶质瘤中的应用与不良反应管理——复旦大学附属华山医院黄若凡教授分享
黄若凡
复旦大学附属华山医院
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本文带来复旦大学附属华山医院黄若凡教授在<2023 CSNO神经肿瘤论坛暨独墅医帜脑胶质瘤MDT>分享的《PCV方案在胶质瘤中的应用与不良反应管理》内容，欢迎大家阅读、分享。 扫描二维码或 点击“阅读原文” 查看录播视频 NO.1 PCV方案组成药物的常见不良反应 NO.2 PCV在胶质瘤中的应用 TMZ上市临床试验中PCB单药AEs 2000年WKA Yung在《British Journal of Cancer》发表一项随机、多中心、开放标签、Ⅱ期研究，在225例首次复发的多形性胶质母细胞瘤患者中比较了替莫唑胺（TMZ）和丙卡巴肼（PCB）。主要目的是确定TMZ和PCB在常规治疗失败的成人患者中6个月时的无进展生存期（PFS）和安全性。次要目的是评估总生存期和健康相关生活质量（HRQL）。 丙卡巴肼（PCB）单药骨髓抑制的血液毒性低于替莫唑胺（TMZ）。PCB、TMZ的mOS无统计学差异。 *Yung WK et al.Br J Cancer.2000 Sep:83(5):588-93 RTOG9802中PCV的AEs 2016年《新英格兰杂志》发布NRG/RTOG 9802研究结果。该研究1998~2002年，纳入251例少突/星型脑胶质瘤患者，中位随访11.9年。患者被随机分配接受单独放疗或放疗后进行6个周期的标准PCV方案联合化疗（RT vs RT+PCV）。 标准PCV方案：丙卡巴肼60mg/（m2·d）po第8~21天、洛莫司汀110mg/（m2·d）po第1天、长春新碱1.4mg/m2 iv第8、29天。8周为1个周期，共6个周期 *Buckner JC.et al.N Engl J Med.2016 Apr 7:374(14):1344-55 RTOG 9802研究中RT+PCV最常见的症状性毒性反应是疲劳、厌食、恶心和呕吐，主要为1级或2级。3名患者需要红细胞输注，1名患者需要输注血小板。有1例中性粒细胞减少性发热。所有这些事件都发生在接受放疗加化疗的患者中。没有5级毒性作用或骨髓增生异常或白血病的报告。 *Yung WK et al.Br J Cancer.2000 Sep:83(5):588-93 EORTC 26951中PCV的AEs 2006年EORTC 26951研究在《JCO》发表《在新诊断的间变性少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤中，辅助使用PCV，EORTC26951随机Ⅲ期试验》。该研究1996~2002年，纳入386例新诊断的间变性少突胶质细胞瘤或间变性少突星形细胞瘤患者，接受最长6个周期标准PCV辅助化疗是否能提高总生存期（OS），主要终点是OS；次要终点是无进展生存期（PFS）和毒性。 标准PCV方案：丙卡巴肼60mg/（m2·d）po第8-21天、洛莫司汀110mg/（m2·d）po第1天、长春新碱1.4mg/m2 iv第8、29天，8周为1个周期，共6个周期 -PCV化疗期间观察到的3级和4级毒性，主要是血液学毒性 EORTC26951研究中PCV给药周期总数为601个周期（n=161）；给药周期的中位数为3。 在接受PCV的161例患者中，37%完成了至少5个周期，30%完成了6个周期。提前中止PCV的原因为血液学毒性（33%）、非血液学毒性（5%）、肿瘤进展（24%）、患者拒绝（5%）和其他原因（4%）。 RTOG9402中强化PCV的AEs RTOG9402研究在《JCO》发布结果（2022 IF= 50.717），对照研究放疗联合/不联合PCV方案用于新诊断的间少突胶质细胞（研究对受客观条件影响仅基于影像学或病理学诊断）的疗效， 1994年7月至2002年3月期间，289名患者被随机分配。RT+PCV组在放疗前，接受了≤4个周期的强化PCV。 强化PCV方案：丙卡巴肼75mg/（m2·d）po第8-21天，洛莫司汀130mg/（m2·d）po第1天、长春新碱1.4mg/m2 iv第8、29天，8周为1个周期，共6个周期 随机分配到实验组（强化PCV+RT）的患者在PCV化疗阶段出现了较多3-4级不良反应。65%的患者（144例患者中的94例）发生了3级（144例患者中的48例，33%）或4级（144例患者中的46例，32%）。最常见的3-4级毒性为血液学（n=80）、神经学（认知或情绪变化和外周或自主神经病变，n=19）、Gl（恶心和呕吐，n=13）、肝脏（n=6）和皮肤学（n = 6）131例进行了PCV后RT的患者中有12例惠者（8%）出现3级或4级毒性，有6例是血液学毒性，而单纯RT组有7例患者（5%）出现3级或4级毒性，没有1例是血液学毒性。 PCB单药、标准PCV、强化PCV的血液毒性 对三项独立研究中PCB及组成方案的血液毒性的交叉分析 1. WKA Yung 2000：PCB单药血液毒性总体发生率为10%，3/4级9%，均低于替莫唑胺单药 2. RTOG 9802：RT+PCV方案血液毒性的总体发生率增加至76.0%，3/4级51.2% 3. RTOG 9402：强化PCV+RT方案血液毒性 3/4级 65% 提示：洛莫司汀可能是PCV骨髓抑制的主要原因 *Yung WK et al.Br J Cancer.2000 Sep:83(5):588-93 如何改良开发含PCB方案以降低血液毒性？ PCV改良为PC方案的可行性 PCV方案中长春新碱分子量大（825）难以透过血脑屏障，同时易发生骨髓抑制、外周神经毒性等不良反应，导致使用该方案时出现剂量降低、依从性差、治疗进程中断，影响了胶质瘤疗效和限制了老年、KPS评分低等人群的使用。能否简化PCV以降低毒性？简化后是否影响疗效？ 2022年2月，由韩国研究团队在《Oncology Letters》发表一项多中心、回顾性研究《改良丙卡巴肼和洛莫司汀化疗（不含长春新碱）作为复发性成人胶质瘤挽救治疗的临床可行性》。研究回顾了2009年至2020年间在首尔圣玛丽医院或圣文森特医院接受PC或PCV化疗的所有成人复发性胶质瘤患者的电子病历。共有59名患者符合入选标准。其中，15例接受改良PC化疗（PC组），44例接受PCV化疗（PCV组）。 改良PC方案：丙卡巴肼（60mg/m2，第11-24天）、洛莫司汀（75mg/m2，第1天），每4周为1个周期。 传统PCV方案：丙卡巴肼（60mg/m2，第8-21天）、洛莫司汀（110mg/m2，第1天）、长春新碱（1.4 mg/m2（最大2mg），第8天和第29天) ，每6周为1个周期。 改良PC方案可显著增加患者mOS -改良PC方案和PCV方案治疗临床结果的比较 PC组的mOS显著长于PCV组（396天vs.232天；P=0.042） 两组mPFS差异无统计学意义（284.5 vs.131天；P=0.077） PC方案：丙卡巴肼和洛莫司汀 PCV方案: 丙卡巴肼、洛莫司汀、长春新碱 -改良PC方案和PCV方案间的毒性比较 PC组的血液学毒性特征：在PC组中观察到所有级别贫血和血小板减少的频率较低。其他毒性的发生率，包括中性粒细胞减少症、肾损伤、过敏性皮肤反应和外周神经毒性，在两组之间没有显著差异。 -改良PC方案和PCV方案间的化疗依从性的比较 PCV组相比，改良PC组发生各种化疗方案调整的频率显著降低（26.7% vs 68.2%；P=0.012） *Ahn S，et al. Oncol Lett. 2022 Apr;23(4):114. PC or PCV，这是一个问题？ 2015年Webre C,et al，在《Anticancer Research》发表《PC或PCV，这是一个问题：丙卡巴肼和洛莫司汀联合或不联合长春新碱治疗原发性间变性少突胶质细胞瘤》回顾性研究。研究从数据库中选择1993年6月1日至2009年10月13日在M.D.Anderson癌症中心治疗的120名患者，如果诊断为间变少突胶质细胞瘤并在某个时间点接受PC或PCV治疗，则符合条件。97例患者在首次进展前接受了此类化疗。结果：81.4%的患者接受了放疗加化疗或单纯化疗 （18.6%）。21例患者（21.6%）在主要治疗期间接受了PC，而76例惠者（78.4%）接受了PCV。 PC or PCV，疗效？ 97名初治AO患者，有63名患者出现疾病进展，中位随访时间为9.9年 mPFS为2.9年[95% CI = 2.0-6.3年] PFS与KPS显著相关（p=0.0159），但与年龄无关（p=0.0668）。 mOS 6.5年（95% CI=4.8-16.7年） PC、PCV组的OS（p=0.6085）或PFS（p=0.2750）没有统计学差异 PC or PCV，AEs？ Webre等的报道中PC、PCV方案骨髓抑制毒性OS、PFS未见统计学差异。PC方案在神经毒性有优势（14.5% Vs 0）。 Webre等的PC方案只取消长春新碱，未降低CCNU使用剂量，也未改变与PCB的间隔，与Ahn等改良PC方案中降低CCNU剂量、改变与PCB间隔不同，是骨髓毒性无显著差异的可能原因之一 PC方案适合口服化疗方案、降低部分毒性，提高患者依从性，值得进一步探索和研究。 *Webre C,et al.Anticancer Res.2015 0ct;35(10):5467-72.PMID:26408710 TMZ+PCB新方案 2008年Huang等在《Canadian Journal of Neurological Sciences（CJNS）》（加拿大神经病学杂志）发表《替莫唑胺单独失败时：脑胶质瘤挽救治疗加用丙卡巴肼》回顾性研究。研究入组自2004年11月以来17名胶质瘤患者（中位年龄53岁），复发中位数2次。TMZ先前作为辅助治疗（13例中的8例进行放化疗后维持治疗）或作为挽救性单一疗法（4例）。一线使用TMZ治疗出现复发进展后，使用TP528辅助化疗方案。 TP方案：TMZ 200mg或150mg/m2，d1-5天：PCB 100mg/m2，d1-5天：28天为一个周期 在16个可评估病例中，14个（13个高级别肿瘤）MGMT启动子甲基化。根据RECIST标准，两名患者达到部分缓解，一名患者达到完全缓解。中位数4个周期（范围1至11+）后疾病进展，6个周期后无进展生存率为42%。3/4级毒性很少见，无需减少剂量。PCB-TMZ（TP方案）具有良好的耐受性，在TMZ暴露的神经胶质瘤中具有适度的活性。 *Huang F,et al. Can J Neurol Sci. 2008 May;35(2):192-7. NO.3 讲者个人体会 1、骨髓抑制多表现为白细胞2级降低，但是多在8周恢复 2、个别患者出现心脏毒性和持续血小板降低 3、洛莫司汀前需要预防性止吐，丙卡巴肼胃肠道耐受性尚可 讲者简介 黄若凡 教授 复旦大学附属华山医院 ·复旦大学附属华山医院肿瘤科副主任医师 ·中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员 ·擅长中枢神经系统肿瘤综合诊治、脑脊液液体活检 扫描二维码或 点击 “阅读原文” 查看录播视频 声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询、神内资讯所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。
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