Zeste同源物2的激活增强子（EZH2）突变或开关/蔗糖不可发酵（SWI/SNF）复合物的异常，如INI1或SMARCA4亚基的突变或缺失，可导致组蛋白甲基化异常、致癌转化和对EZH2活性的增殖依赖性。在这项首次人体研究中，我们旨在评估他泽司他（一种首创的EZH2选择性抑制剂）的安全性、临床活性、药代动力学和药效学。

　　研究人员进行了一项开放标签、多中心、剂量递增的1期研究，采用3+3设计，并计划以低于最大耐受剂量的两个最高剂量进行队列扩展。该研究在法国的两个中心进行：古斯塔夫鲁西研究所和贝尔戈尼研究所。符合条件的患者患有复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤或晚期实体瘤，年龄超过18岁，东部肿瘤协作组体能状态为0或1，且终末器官功能充足。患者口服他泽司他，剂量从100毫克每天两次到1600毫克每天两次，28天为一个周期。主要终点是确定他泽司他的最大耐受剂量或推荐的2期剂量，依据包括剂量限制性毒性、实验室值以及根据当地研究者评估的第一周期的其他安全性或药代动力学指标。安全性评估是在接受至少一剂他泽司他治疗的患者中进行的，而抗肿瘤活性评估则是在意向治疗人群中进行的。

　　发现：在2013年6月13日-2016年9月21日期间，共有64名患者接受了他泽司他治疗，其中21名患有B细胞非霍奇金淋巴瘤，43名患有晚期实体瘤。无论归因如何，最常见的治疗相关不良事件包括乏力、贫血、厌食、肌肉痉挛、恶心和呕吐，这些事件通常严重程度为1级或2级。在最高剂量1600毫克每日两次下，发现了4级血小板减少症的单次剂量限制性毒性。没有发生治疗相关死亡；然而，有七名患者出现与治疗无关的死亡。建议的2期剂量确定为800毫克每日两次。在疗效方面，21名B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中有8名获得了缓解，而43名实体瘤患者中有2名获得了缓解，包括完全缓解的病例。

　　他泽司他对于难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤和晚期实体瘤（包括上皮样肉瘤）患者展现出了良好的安全性和抗肿瘤活性。

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