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AGA临床实践更新！三大无创结肠癌筛查手段解读
美国胃肠病学协会（AGA）关于无创结肠癌筛查手段的临床实践更新：述评
Carol A. Burke, David Lieberman, and Joseph D. Feuerstein
Gastroenterology 2022;162:952–956
增加结直肠癌(CRC)筛查和克服筛查障碍的系统性方法是降低CRC发病率和死亡率的必要条件。
增加结直肠癌(CRC)筛查和克服筛查障碍的系统性方法步骤包括：
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确保患者了解筛查的重要性
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可用筛查方法的有效性
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每种方法的风险、好处和备选方案
应该建立一个系统以实现最佳的程序性筛查依从性，对于非侵入性筛查试验阳性的患者，应确保及时进行结肠镜检查以完成其筛查谱。
本临床实践更新的目的是提供关于无创CRC筛查检测的使用和有效性的建议，包括根据CRC风险选择适当的患者，并提供建立高质量CRC筛查计划的关键概念。
危险分层
理想的筛查方案应根据CRC风险进行定制。在美国，一生中罹患CRC的风险约为4%。
指南建议：
对于CRC高于平均风险的个体，应在更年轻的年龄进行筛查并优先选择结肠镜检查；
对于平均风险人群，任何被认可的筛查方法都应作为首选方式。
平均风险包括不符合任何高风险标准的个体(表1.1)，代表大约75%-80%的美国人口，是本述评的目标人群。
在平均风险患者中，风险按年龄分层。
45-49岁的CRC发病率为35.1/10万，50-54岁的人群为61.2/10万。在过去的20年里，这两个年龄组的CRC都有所增加，最显著的是非西班牙裔白人男性和女性。50岁之前的早发性CRC目前占CRC的12%和CRC相关死亡的7%。我们对早发性CRC风险的认识在不断发展，尽管观察数据表明肥胖、低体力活动水平和过度摄入加工食品可能起作用。
对无症状平均风险个体在45岁时开始进行筛查（无论何种筛查方式），指南对此给了有条件或B级推荐。
45-49岁个体的筛查结果和早期筛查是否能真正降低CRC发病率或死亡率尚不清楚。主要基于建模的支持证据表明，由于CRC死亡率而导致的生命年限损失在45-49岁和65-69岁的个体中是相似的。
此外，与50岁相比，45岁开始的任何筛查方式都能增加6.2%的生命年限，但结肠镜检查也增加了17%（取决于选择的筛查方式）。
最近的模型研究发现，在45岁到75岁的人群中(1000名成年人的队列)采用任何推荐的筛查策略，可以增加286-337年的寿命，避免42-61例CRC和24-28例CRC死亡，结果比在50岁时开始筛查要好。
一个混合程序的模型对45-49岁个体每年进行粪便免疫化学测试(FIT)，然后对50-70岁个体进行结肠镜检查，结果表明这种FIT+结肠镜的混合筛查程序可能最好地平衡了寿命的增加和结肠镜检查。
显然，CRC随着年龄的增长而增加，在45-49岁时发病率仍然相对较低。
因此，在年轻的筛查者中使用敏感的无创检测既可以增加患者的生命年限，还可以保留结肠镜检查资源给那些有较高的CRC风险、更有可能患进展期腺瘤(AA)和CRC的年长患者。
在任何年龄的平均风险个体中，CRC风险因其他因素而异，包括：性别、种族、饮食、生活方式、基因。
如果危险因素和晚期肿瘤(AN)发生率较低，则应考虑采用非侵入性方法；
如果危险因素和AN可能性较大，则可采用结肠镜检查。
与各种族和民族的同龄男性相比，绝经前妇女患CRC的风险较低，年龄调整后的性别风险差异随着年龄的增长而持续存在。
在美国，黑人比白人有更高的CRC负担，包括发病率(43.6 vs 36.6/10万)和死亡率(18.5 vs 13.6/10万)。在50-54岁年龄段，黑人男性和女性CRC的发生率明显高于白人或西班牙裔男性和女性。阿拉斯加原住民和印裔度美国人的CRC发病率位居第二(42.3/10万)和死亡率(15.1/10万)。吸烟、饮酒、肥胖、腰围、体育活动、饮食和阿司匹林或非甾体抗炎药的使用也可以影响结直肠癌的风险。利用单核苷酸多态性Panels建立风险评分（包括或不包括额外的风险因素）以改善风险分层。预测AN的曲线下面积有轻微的判别值。已有学者设计出用来进行风险分层的简易临床评分系统，并显示了在平均风险个体中进行个性化筛查的潜力。
评分系统如果被证明是稳健的：
那低风险个体可能是非侵入性检测的候选人群；
而高风险人群（包括大多数年龄超过60岁的个体）则进行结肠镜检查。
筛查手段
01.基于粪便的结肠癌筛查检测
粪便检测包括：
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愈创木粪便潜血检查(gFOBT)
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FIT
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多靶点粪便DNA (MTsDNA)
随机对照试验表明，每年或两年一次的gFOBT可降低CRC死亡率。尽管高敏gFOBT比旧的gFOBT有更好的性能，目前FIT已经在世界范围内取代gFOBT，因为FIT具有更好的患者依从性，不需要饮食或药物限制并需要更少的检测样本。
FIT可以定量表达(每克粪便中血红蛋白的微克数，ug/g),或者根据美国FDA的批准根据阈值定性为阳性或阴性。美国结直肠癌多协会工作组推荐的阳性阈值为20ug/g，这得到了最近两项CRC和AA检测的荟萃分析的支持。
另外FIT对锯齿状结直肠病变的检测无效。
MTsDNA，包括1个FIT、2个DNA甲基化标记(BMP3和NDRG-4)、1项KRAS突变评估和人类总DNA标记。虽然在检测结果中没有提供具体的阳性成分，但阳性结果是由经过验证的、预先指定的使用这些元素的logistic回归算法获得。MTsDNA仅被批准用于45-85岁的平均风险人群。
在一项比较MTsDNA和FIT的重要研究中，MTsDNA检测CRC和进展期腺瘤+无蒂锯齿状息肉（＞1cm）的灵敏度分别为92.3%和42.4%，而FIT为73.8%和23.8% (P<0.001和P<0.002)。MTsDNA和FIT对CRC的特异性分别为86.6%和94.9% (P<0.001)。
已有研究评估了种族和民族对MTsDNA效果的影响。在阿拉斯加本地人口中，MTsDNA对于CRC、进展期腺瘤和大于1cm的无蒂锯齿状息肉的检出率为50%，FIT为31%（P=0.01）。MTsDNA对CRC的敏感性和特异性分别为100%和93%，而FIT的敏感性和特异性分别为75%和96%。在一项MTsDNA和FIT比较性研究中，对黑人参与者进行亚组分析显示，MTsDNA对CRC以及进展期腺瘤的总体敏感性和特异性分别为43%和91%，而FIT组分别为32%和97%，白人和黑人间的差异无统计学意义。
如果MTsDNA呈阳性，结肠镜检查为阴性，临床医生担心恶性肿瘤可能在临近结肠的呼吸-消化道（aerodigestive tract）。现有有限的资料显示，这些个体的呼吸-消化系统癌（ADCs, aerodigestive cancers）并不常见。
在一项重要的MTsDNA试验中，对13.3%(1216/9166)的有着阴性肠镜和综合肿瘤随访的参与者进行了ADCs的亚组分析。随访5.4年（中位数）后，在结果不一致(结肠镜检查阴性和MTsDNA阳性)的患者中，ADCs发病率为2.4%，结果一致(结肠镜检查阴性和MTsDNA阳性)的患者中，ADCs发病率为1.1%，两组之间的风险比没有差异。与监测、流行病学和最终结果相比，结果一致组的ADCs发病率低于监测、流行病学和最终结果的预期(RR,0.4;95% CI，0.2-0.6),另外，结果不一致组ADCs也并不显著高于预期(RR,0.8;95% CI，0.3-1.9)。
作者建议：
接受过高质量结肠镜且结果呈阴性的患者不应进行进一步的检查。
美国结直肠癌多协会工作组建议：
在没有上消化道病理症状或体征的情况下，不需要对上消化道进行评估。
筛查手段
02.基于血液的检测
Septin 9血液检测：
又被称为Epi proColon (Epi-基因组学)，是目前唯一获得FDA(但不是医疗保险)批准的血清CRC筛查检测。
它是一种基于聚合酶链反应(PCR)的定性检测，用于检测Septin 9 DNA启动子区甲基化。
FDA批准用Septin 9对那些拒绝（美国预防服务工作组认可的）其他CRC筛查检测的50岁及以上的平均风险成年人进行筛查。
有研究在美国和德国对7941名50岁以上的正在接受结肠镜检查的无症状、平均风险的成年人进行了Septin 9检测CRC的准确性评估。检测特征基于53例CRC患者和1457例非CRC患者的2个PCR重复。结果显示其对CRC的敏感性和特异性为分别为48%和91.5%。进展期腺瘤检测的敏感性为11.2%。在可用样本中使用第三个PCR重复的亚分析中，CRC的敏感性和特异性分别为63.9%和88.4%。
对CRC进行准确的血基检测是有吸引力的，因为这对患者来说很方便，因而可能具有更好的依从性。
一种经过验证的微模拟筛选分析结肠模型被用于评估每10年一次结肠镜或每年一次FIT的筛选方案，包括每1或3年进行一次MTsDNA、每5年进行一次结肠CT检查、每5或10年进行一次胶囊肠镜检查和每1或2年进行一次Septin 9。假设在完全依从的情况下，每年进行Septin 9比每年进行FIT能提升更长的生命年限（经质量校正），避免了更多的CRC病例和死亡，但结肠镜检查率很高。
目前，Septin 9并未得到CRC筛查指南的认可。几项基于血液检测的大型CRC筛查研究目前正在进行中。
筛查手段
03
基于尿液的检测
一种被称为PolypDx的以代谢组学为基础的尿液检测，其诊断腺瘤的准确性在867名加拿大患者中进行了评估，并在661名接受结肠镜的中国患者中进行了验证。
在非盲训练组和盲训练组中，腺瘤识别的灵敏度分别为89%和83%，特异性分别为50%和51%。在中国的研究中，灵敏度为83%，特异性为42.4%。
该产品目前尚未上市。
筛查质量
只有当检测呈阳性的患者认识到及时、高质量的结肠镜检查的重要性并愿意接受结肠镜检查，以及检测呈阴性的患者在适当的时间间隔愿意进行随访筛查时，无创CRC筛查项目才能成功。
筛查项目的质量要求：
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建立客观指标；
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持续监测项目的依从性；
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响应调查；
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改变操作以达到最佳的依从性和患者结局。
关键指标包括：
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患者坚持进行无创检测；
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及时报告检测结果；
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及时安排和完成对阳性患者的随访结肠镜检查；
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严格的系统以确保患者在合适的时间间隔后回来进行未来的CRC筛查。
非侵入性CRC筛查项目应该评估患者选择非侵入性检测的合适性。如上文所述，高危的CRC患者最好进行结肠镜检查。一个高质量的项目应该记录和报告获得和记录一个准确的三代家族癌症病史所获得的成果，并特别注意CRC和进展期腺瘤，包括诊断时的年龄，因为年龄会影响CRC风险。
有效的非侵入性筛查计划的关键是依从性，并且需要几个依从性的衡量指标。如果目标未能实现，应找到其根本原因（是患者不依从还是项目的进程问题？）。
我们提出以下关键指标，这些指标野心勃勃，但也是可以实现的目标。
指标一：
完成的非侵入性检查/预约安排的非侵入性检查数量的百分比，理想情况下应在预约检测后1年内达到90%。
被排除在这一指标之外的患者包括那些过于虚弱而无法进行无创筛查测试或结肠镜检查的患者、已经搬家的患者、以及无法通过电话或邮件联系到的患者。在预约后1个月内未能完成无创检测的患者应向其提供主动服务以提高筛查依从性。一旦检测完成，患者及时收到检测结果是至关重要的。我们建议在所有的患者应在2周内获取检测结果。结果阴性的患者应被告知未来筛查的适当时间间隔以及将如何召回患者。所有结果呈阳性的患者都应被建议进行结肠镜检查。3个月内应至少安排好80%患者的结肠镜检查计划，6个月内所有患者均应安排妥当。
患者获得最佳结局的一个关键要求是完成结肠镜检查。数据表明，FIT阳性后延迟结肠镜检查超过6个月与进展期腺瘤、CRC和晚期CRC的高风险相关。
指标二：
项目应计算完成的结肠镜检查数量和推荐行结肠镜检查的总数量的百分比，理想情况下，在无创阳性检查后6个月内，该百分比应达到95%。
被排除在这一指标之外的患者包括那些太过虚弱而无法接受结肠镜检查、已经搬家或无法通过电话或邮件联系到的患者。
总结
理想的CRC筛查应该使用精准医学来识别平均风险队列中的低风险个体，这些低风险个体可能受益于非侵入性筛查。这些工具包括临床因素(如年龄、性别、种族和家族史)、生活方式因素(如吸烟、肥胖、体育活动和药物治疗)和基因组因素(如单核苷酸多态性)。
目前的风险分层方案可以提高我们提供基于AN风险的个性化筛查的能力，特别是对年轻的筛查者。
强有力的证据表明，在过去的20年里，45岁以上以及49岁以上人群的CRC风险增加，这证明了在45岁开始筛查的新建议是合理的，但对大多数人来说，50岁之前的风险相对较低。非侵入性筛查可能适合那些在年龄增长后进入高风险状态而使用结肠镜检查的年轻人。
然而，基于风险评分方案，当前吸烟、肥胖和低体力活动水平可能会识别出具有进展期腺瘤高风险的年轻人，他们可能会从结肠镜检查中受益。需要进一步的研究来确定有效的风险分层方案，以降低CRC发病率和死亡率。
临床医生应了解并能够告知患者可用的筛查方法，包括各自的优点、缺点和检测准确性。
患者应该被告知无创检测结果阳性者需要及时进行高质量结肠镜检查以完成筛查。
应设置非侵入性筛查项目的质量指标，并对项目效能进行测量和报告。
任何程度的不良依从性都应引发对现有方案的审查，并允许变更，以确保高质量的筛查。