沙库巴曲缬沙坦在射血分数保留性心力衰竭患者中的肾脏获益

背景

真实世界中心力衰竭患者合并慢性肾脏疾病(CKD)是十分常见的，并且与没有合并CKD的患者相比，合并CKD的心衰患者发生肾脏事件的风险更高。射血分数保留性心力衰竭患者(HFpEF)中应用沙库巴曲缬沙坦的2期试验结果已表明，与缬沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦组患者eGFR下降更为缓慢。现在，我们评估一下在PARAGON-HF研究中的HFpEF患者中应用血管紧张素-脑啡肽酶抑制剂对肾脏的影响。

方法

在这项随机、双盲、事件驱动的试验中，我们将4822名HFpEF患者随机分为沙库巴曲缬沙坦组（n=2419）或缬沙坦组（n=2403）。我们将预设肾脏复合终点定义为：首次出现eGFR≥50%降低、终末期肾病或肾因性死亡。同时，我们还会在该研究中评估组成该复合终点的每个独立事件的发生率，以及治疗对eGFR斜率的影响。

结果

1.随机分组时，eGFR为63±19 ml/min/1.73m 2 。在研究结束时，沙库巴曲缬沙坦组中有33名（1.4%）患者而缬沙坦组有64名（2.7%）患者发生了肾脏复合终点（危险比[HR]，0.50；95%CI，0.33-0.77；P=0.001）。沙库巴曲缬沙坦显著降低肾脏复合终点风险50%。

2.无论患者的基线eGFR如何（<60 vs. ≥60 ml/min/1.73 m 2 ），沙库巴曲缬沙坦在降低患者肾脏复合终点这一方面的疗效性没有差异（交互P=0.92）。

图2.根据eGFR分层沙库巴曲缬沙坦降低肾脏复合终点各组成事件的百

3.与缬沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦组患者的eGFR值下降较少（-1.8[95%CI，-2.0-1.6] vs. -2.4[95%CI，-2.6-2.2]ml/min/1.73m 2 /年）。

图3.沙库巴曲缬沙坦组与缬沙坦组eGFR值随时间变化情况

讨论

在先前关于心力衰竭患者的研究中，已经有建议联合抑制血管紧张素转换酶和脑啡肽酶对肾脏有益。例如，在OVERTURE试验中，与依那普利组相比，奥马曲拉组NYHA II-IV级的或LVEF≤30%的HF患者发生肾损害不良事件较少。而在PARADIGM-HF研究的事后分析中发现沙库巴曲缬沙坦组的终末期肾病或eGFR下降50%所组成的这一更为常规的复合事件的风险也有所降低(HR 0.63)。总体而言，这些结果表明，在不同射血分数范围内，联合应用血管紧张素/脑啡肽酶抑制剂对心力衰竭患者的肾脏有利，(95%CI， 0.42-0.95)，同时可以延缓eGFR的降低。此外，在对收缩压的变化进行调整后的其他分析中，沙库巴曲缬沙坦仍然可以减缓eGFR的下降。这些发现表明，有益的肾脏效应与降压无关。

心力衰竭时几条神经激素通路的激活，包括肾素血管紧张素系统和反向调节利钠肽系统，对肾血流动力学有重要影响。然而，目前观察的一些神经激素通路与临床的相关性是不确定的，因为对心力衰竭随机试验的几项事后分析并没有发现使用RAS抑制剂与安慰剂相比可以更长期地保存肾功能(甚至可能加速衰退)的证据。同样，β-受体阻滞剂治疗心力衰竭的试验也未能观察到肾脏获益，表明仅优化心功能不足以减轻心力衰竭患者的肾功能下降。

有人不禁疑问我们观察到的肾脏益处是否反映了沙库巴曲缬沙坦的ARB效应比单一药物缬沙坦要小呢？但药代动力学研究表明，相应的ARB剂量与各自的沙库巴曲缬沙坦制剂具有生物等效性。此外，我们在PARADIGM-HF中的沙库巴曲缬沙坦与依那普利的比较中也观察到了相似的肾脏益处，这表明肾脏益处并不局限于ARB的血流动力学效应的差异。因此，我们目前的发现表明，同时抑制肾素-血管紧张素系统和脑啡肽酶系统对肾小球功能的决定因素具有相反的影响。此外，几条非血流动力学途径也可能受到血管紧张素/脑啡肽酶联合抑制的影响，一些证据表明，在减少肾纤维化和炎症的生物标志物方面，抑制脑啡肽酶(不只是RAS抑制剂)具有抗炎作用。

结论

在HFpEF患者中，与缬沙坦相比，虽然沙库巴曲缬沙坦降压幅度更大，但它仍然可以降低患者肾脏事件的风险，同时减缓eGFR的下降，为减缓心力衰竭患者的肾功能下降提供了一个重要的治疗选择。

研究新亮点

1. 在这项对PARAGON-HF研究中HFpEF患者进行的预设终点分析中，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦降低了HFpEF患者的肾脏复合终点(首次出现eGFR≥50%降低、终末期肾病或肾因性死亡)的发生。

2. 在整个研究过程中，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦减缓患者eGFR的下降作用与血压变化无关。

参考文献：

Mc Causland FR, Lefkowitz MP, Claggett B,et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition and Renal Outcomes in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2020 Aug 17.

*中国已获批的沙库巴曲缬沙坦适应症为用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA II-IV级，LVEF≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。返回搜狐，查看更多