魏世辉教授解读LHON诊治——“抓住临床三大特点，一眼识别LHON”

2021-07-18 22:02

编者按：Leber’s遗传性视神经疾病（LHON）是临床首次被报道的线粒体疾病，也是最常见的母系遗传性视神经病变，主要由编码NADH脱氢酶亚基的线粒体基因突变引起。LHON急性期眼底表现及视野较有特征性，但临床上易与视神经炎、常染色体显性遗传性视神经病变等疾病混淆，如何“抓住临床三大特征，一眼识别LHON？” 解放军总医院眼科医学部魏世辉教授为大家分享了其在LHON诊治方面的丰富经验，从流行病学特征、发病机制、临床表现、诊断和治疗等方面详细解读LHON，帮助临床尽早诊断和治疗。

不懈探索，深入认知LHON

LHON男性发病高于女性，发病比例约为3:1，多见于15岁到35岁，且存在种族差异。LHON70%患者为散发病例，仅30%患者有家族遗传病史。关于其临床表现，魏教授归纳了以下几个方面：

青少年男性：发病高峰15岁。
单眼或双眼亚急性视力下降，不会至无光感，生活完全自理。
RAPD阴性或弱阳性。
红绿色觉轻度减退。
眼底早期充血，发病超过半年开始变白。
特征性视野表现为中心偏上方大暗点。

一直以来，人们对LHON的发病机制进行了深入探索，魏教授指出，LHON患者因遗传缺陷引起线粒体氧化磷酸化功能障碍，导致ATP合成下降、能量产生不足，损伤视网膜神经节细胞，引起双眼视力下降，最终视神经萎缩，广义上LHON属于遗传性线粒体疾病。魏教授对其深入研究，并总结了LHON发病的三大关键因素：

1.线粒体基因异常：经典位点或少见位点突变。

2.核基因异常：管敏鑫教授团队首次揭示了线粒体突变和X连锁核修饰基因突变之间的协同作用导致LHON的致病机制，破解了男性好发的未解之谜。

3.环境因素：临床上同父同母的兄弟发病不同，提示环境因素在发病过程中扮演了重要作用，包括高度紧张、高强度体力消耗、用眼过度、高糖饮食、吸烟、饮酒、有毒化学品接触等。

基因诊断是LHON的确诊标准：当临床高度怀疑LHON但常规Sanger测序未发现mtDNA致病性突变位点时，可通过线粒体基因组全长序列测序进一步明确是否存在原发或继发突变位点。LHON相关的mtDNA突变位点已有50余种。线粒体DNA检测可发现90%以上患者为m.G11778A（最常见）、m.T14484C、m.G3460A这三个原发位点之一的突变，其他10%患者为少见位点突变。我国患者热点突变区域多位于ND4亚单位，而国外患者的热点突变区域多位于ND1、ND6亚单位。

辅助检查：主要关注OCT和眼眶MRI两项，FFA、VEP和ERG等辅助检查诊断的价值不高。

鉴别诊断：临床上常与视神经炎、常染色体显性遗传性视神经病变、Wolfram综合征、视锥细胞营养不良和药物及中毒性视神经病变等疾病鉴别，详见下图。