PARP抑制剂在肺癌领域中的应用前景

PARP抑制剂已在肿瘤领域广泛应用多年，一些PARP抑制剂已获得FDA批准用于乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的治疗，但在胸部恶性肿瘤，如非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)领域，目前还未观察到与上述癌种同样的治疗疗效。

PARP抑制剂如何起到抗癌作用?

PARP抑制剂的抗癌机制可以分为两种：合成致死和PARP捕获。要想弄清楚这两种机制，首先要了解PARP蛋白。

PARP蛋白可以通过识别结构损伤的DNA片段而被激活，它在DNA修复损伤以及细胞凋亡中发挥重要的作用。简言之，就是DNA链发生单链断裂（SSBs），PARP蛋白可以及时对其进行修复。而未被修复的SSBs就会转变为DNA双链断裂（DSBs），进而引起细胞凋亡。而同源重组修复（HRR）可以修复DSBs使其恢复正常的功能。合成致死正是利用这一特点，对HRD患者使用PARP抑制剂，两步骤联合最终导致癌细胞凋亡。（1）

对于PARP修复SSBs来说，NAD+与PARP的结合是DNA修复中关键的环节，NAD+通过与PARP蛋白结合，吸引DNA修复效应因子来填补DNA断裂缺口，而后帮助结合在DNA上的PARP蛋白顺利“脱身”。而PARP捕获正是利用PARP抑制剂竞争性结合NAD+，PARP蛋白被“困在”损伤DNA上无法脱身，SSBs不仅无法修复，还会进一步引发DSBs，最终引起肿瘤细胞凋亡，PARP捕获的大致原理就是如此。

而对于PARP抑制剂治疗来说，关键还是要筛选治疗人群，患者要满足同源重组缺陷这一特征，患者的DNA修复突变状态通常可作为其对PARP抑制剂的敏感性生物标志物。加州大学圣地亚哥分校医学院副教授Patel在国际肺癌大会上解释了通过检测某些特定基因可以更好的识别高合成致死率人群。即这些途径发生突变的患者用药产生的合成致死率相关性要高于其他途径突变患者。（2） 这些基因包括BRCA1/2、SLFN11、LOH等。

2014年，全球首款按照“合成致死”概念设计的抗癌药物PARP抑制剂奥拉帕利（利普卓）于2014年12月获得FDA批准用于卵巢癌的治疗。随后在2016、2017和2018年又有三款PARP抑制剂问世，分别是Rucaparib（Rubraca）、Niraparib（Niranib）和Talazoparib（Talzenna）。PARP抑制剂也获批包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌以及原发腹膜癌等多个癌种的适应症。越来越多的人开始认可这种泛癌种生物标志物抑制剂，但是随着时间的推移，研究的不断开展，一些研究发现PARP抑制剂的疗效似乎也与患者身上的其他因素有关。而PARP抑制剂在胸部恶性肿瘤中的治疗作用也被研究者们所进一步探究。

试验探究PARP抑制剂在胸部恶性肿瘤中的作用

NSCLC患者中约有14%的患者携带BRCA1/2突变,而在SCLC中约为12%。（3）如果该突变能够证明像在其他癌种中作为可行的治疗靶点，PARP抑制可能会成为既EGFR和KRAS G12C之后，胸部恶性肿瘤的第三大靶点治疗方案。因此一旦成功解决PARP抑制剂在胸部恶性肿瘤中的治疗难题，对于肿瘤领域具有重要意义。因此研究者也正不断进行探索，尝试攻克这个难关。

Ⅰ/Ⅱ期临床试验ATF-07(NCT02412371)评估了PARP抑制剂Veliparib (ABT-888)联合同步放化疗在III期NSCLC患者的治疗效果。试验取得了可观的治疗效果，客观缓解率(ORR)达到了64.3%，但观察到与细胞减少相关的毒性。（4）

另一项试验LUNG - MAP SWOG S1400G(NCT02154490)则评估了talazoparib (Talzenna)在晚期SCLC(肿瘤中含有BRCA1/2、ATM、ATR和PALB2突变)患者中的作用，但该试验得到的ORR仅为可怜的4%。（5）

LUNG-MAP SWOG S1900A试验(NCT03845296)研究了rucaparib用于BRCA1 /2突变，LOH的晚期NSCLC患者的二线治疗，数据结果显示其在患者人群中有一定的疗效。（6）

PARP抑制剂在SCLC人群中的治疗尝试

尽管一部分SCLC患者人群同样具有DNA修复缺陷的特征，但SCLC仍然是一种尚未建立靶向治疗方案的癌症亚型。目前一些正在开展的研究正在发掘PARP抑制剂在这些患者群体中的治疗潜力。

会议中Patel谈到目前一些研究者尝试联用替莫唑胺（temozolomide，一种通常用于胶质母细胞瘤但也可用于SCLC的药物）和PARP抑制剂作为一种治疗方法，但其缓解率有限。（7）

而多中心Ⅱ期临床试验(NCT01638546)中比较了使用替莫唑胺 + veliparib/安慰剂作为二线或三线治疗的复发SCLC患者的疗效差异。（8）试验结果显示治疗效果差异显著，veliparib+替莫唑胺 和单独使用替莫唑胺的ORR分别为39%和14% (P = .016)。但两组患者4个月无进展生存率（PFS）没有显著差异，分别为36%和27% (P = .39)。同样，研究者也尝试了替莫唑胺与奥拉帕利的组合，但响应的持久性有限，且部分患者难以接受这种联合疗法所带来的相关毒性。（9）

PARP抑制剂在肺癌中的未来

有报道称部分研究者正在尝试联用免疫治疗药物和PARP抑制剂，该组合在其他疾病类型(如卵巢癌)中已经证明了其治疗作用。事实上，最近的数据表明，即使是那些BRCA野生型患者也会对PARP抑制剂联合PD-1抑制剂疗法产生响应。

PARP抑制剂在胸部恶性肿瘤中的治疗是一个十分值得研究的领域，但目前我们还未摸清药物使患者获益的机制。在癌症细胞的DNA修复方面，存在多种潜在的机制。从目前公布的试验数据来看，这些DNA修复突变生物标志物并不能完全准确地预测患者人群，研究者也应进一步探索PARP抑制剂在非特定人群中的治疗方案。

参考文献：

1.Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors: synthetic lethality in the clinic. Science. 2017;355(6330):1152-1158. doi:10.1126/science.aam7344

2.Murai J, Tang S-W, Leo E, et al. SLFN11 blocks stressed replication forks independently of ATR. Mol Cell. 2018;69(3):371-384. doi:10.1016/j.molcel.2018.01.012

3.Ji W, Weng X, Xu D, et al. Non-small cell lung cancer cells with deficiencies in homologous recombination genes are sensitive to PARP inhibitors. Biochem Biophys Res Commun. 2020;522(1):121-126. doi:10.1016/j.bbrc.2019.11.050

4.Kozono DE, Stinchcombe T, Salama JK, et al. Veliparib (Vel) in combination with chemoradiotherapy (CRT) of carboplatin/paclitaxel (C/P) plus radiation in patients (pts) with stage III non-small cell lung cancer (NSCLC) (M14-360/AFT-07). J Clin Oncol. 2019;37(suppl 15):8510. doi:0.1200/JCO.2019.37.15_suppl.8510

5.Owonikoko TK, Redman MW, Byers LA, et al. Phase 2 study of talazoparib in patients with homologous recombination repair-deficient squamous cell lung cancer: Lung-MAP substudy S1400G. Clin Lung Cancer. 2021;22(3):187-194. doi:10.1016/j.cllc.2021.01.001

6.Reiss JW, Redman MW, Wheatley-Price P, et al. A phase II study of rucaparib in patients with high genomic LOH and/or BRCA 1/2 mutated stage IV non-small cell lung cancer (Lung-MAP Sub-Study, S1900A). J Clin Oncol. 2021;39(suppl 15):9024. doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9024

7.Knelson EH, Patel SA, Sands JM. PARP inhibitors in small-cell lung cancer: rational combinations to improve responses. Cancers (Basel). 2021;13(4):727. doi:10.3390/cancers13040727

8.Pietanza MC, Waqar SN, Krug LM, et al. Randomized, double-blind, phase II study of temozolomide in combination with either veliparib or placebo in patients with relapsed-sensitive or refractory small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018;36(23):2386-2394. doi:10.1200/JCO.2018.77.7672

9.Farago AF, Yeap BY, Stanzione M, et al. Combination olaparib and temozolomide in relapsed small-cell lung cancer. Cancer Discov. 2019;9(10):1372-1387. doi:10.1158/2159-8290.CD-19-0582

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