与肿瘤相关的那些明星标志物：肺癌之EGFR

# 与肿瘤相关的那些明星标志物 #

导言

肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，发病率位居全球恶性肿瘤发病率的第二位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比达到85%。表皮生长因子受体(EGFR)是NSCLC最常见的驱动突变基因，同时也是NSCLC中研究最早、最深入的靶点。本期，我们将和大家详细聊聊EGFR在肺癌中的那些事。

EGFR基因功能简介

EGFR是ErbB受体家族家族的成员之一，位于第七号染色体的短臂上，由胞外配体结合域、跨膜区和胞内的自磷酸化位点及酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性结构域(18-24外显子间)三部分组成。

EGFR为原癌基因，可通过受体激活形成二聚体，使酪氨酸自磷酸化，激活细胞质部分的酪氨酸激酶。下游信号通路蛋白可与EGFR上磷酸化的酪氨酸位点结合，引起细胞内不同的信号应答，从而引发一系列生物效应，调节细胞的生长、增殖，分化，迁移与肿瘤的发生。其主要的下游信号通路包括PI3K/AKT、JAK/STAT和RAS/RAF/MAPK信号通路。当RTK区域发生激活突变时，变异的EGFR无需与配体结合即可拥有持续的酪氨酸酶活性。

图1：EGFR的配体依赖性激活及激活突变导致的组成性激活

EGFR突变与TKI药物

EGFR基因突变在合并腺癌成分以及亚裔、女性、不吸烟或者较少吸烟患者中更常见。非选择性的中国NSCLC人群中，EGFR基因敏感突变率约为30%，而肺腺癌患者中可达40%，不吸烟的腺癌患者可高达50%。鳞癌亚型中约10%会存在EGFR突变，多为晚期鳞癌患者。此外，EGFR突变在复合型小细胞肺癌(C-SCLC)中突变率可到15%-20%。因此，指南推荐对晚期NSCLC患者、ⅢA-ⅢB期可手术肺腺癌患者常规进行EGFR基因突变的检测，认为合并腺癌成分的C-SCLC也可考虑EGFR基因检测。

EGFR基因激活突变主要发生在RTK结构域内的18-21号外显子上，其中19外显子缺失(19del)和21外显子L858R突变最常见，EGFR20外显子插入(20ins)、G719X、S768I及L861Q等突变相对少见。

针对EGFR异常激活的靶向药物包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。目前，NSCLC中EGFR突变靶向治疗以EGFR-TKI为主，其通过与ATP竞争EGFR的酪氨酸酶活性中心来阻止酪氨酸激酶活性的激活。一至三代EGFR-TKI在国内外均有获批，第四代EGFR-TKI如BLU-945等已进入临床研究。

图2：EGFR-TKI分类与作用机制

EGFR-TKI耐药机制

不同EGFR突变对EGFR-TKI的治疗响应存在差异，常见的19del和L858R突变对EGFR-TKI敏感。伴随EGFR-TKI的使用常产生EGFR-TKI获得性耐药突变，如一/二代EGFR-TKI耐药后约半数可检出T790M耐药突变。EGFR-TKI原发性耐药突变较为少见，如胚系T790M突变。此外，一些少见EGFR突变与EGFR-TKI疗效的关系尚不明确。

图3：EGFR突变位点与EGFR-TKI响应关系

除了EGFR基因突变或扩增导致的EGFR依赖性耐药，旁路及下游通路激活、组织学类型转化以及未知原因耐药等EGFR非依赖性途径均可导致EGFR-TKI治疗耐药。一/二代EGFR-TKI治疗、三代EGFR-TKI一线治疗、三代EGFR-TKI二线治疗在耐药机制上存在差异，相比较而言，三代EGFR-TKI一/二线耐药机制更为复杂。

图4：EGFR-TKI耐药机制(1-2G指一/二代EGFR-TKI；3G指三代EGFR-TKI；L1指一线治疗；L2指二线治疗)

EGFR突变NSCLC临床治疗路径

基于临床研究进展，EGFR突变的NSCLC已经有了较为明确的治疗路径。目前EGFR-TKI主要用于EGFR敏感突变的晚期NSCLC的一/二线治疗，以及用于EGFR敏感突变的可手术ⅢA、ⅢB期患者的术后辅助治疗。对于一/二代EGFR-TKI耐药的T790M突变阳性患者，三代EGFR-TKI单药是标准的治疗选择。若耐药后不存在T790M突变，或者三代EGFR-TKI耐药，则推荐进行化疗。此外，EGFR 20ins突变的NSCLC患者通常对EGFR-TKI治疗不敏感(p.A763_Y764insFQEA除外)，预后较差，一线治疗常采用铂基化疗±免疫治疗。目前，FDA已批准EGFR/MET双特异性抗体Mivantamab用于EGFR 20ins突变的局晚期或转移性NSCLC含铂化疗治疗进展后，但国内尚未获批上市。

图5：CSCO指南对EGFR突变患者的用药推荐

EGFR突变检测

非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2021)将EGFR列为NSCLC必检基因(Ⅰ级推荐)，认为拟接受EGFR-TKI靶向治疗的患者治疗前需要进行针对EGFR基因18、19、20、21外显子的突变位点靶分子基因检测。

相比于传统的Sanger测序、qRT-PCR等检测方法，NGS检测EGFR或其它靶基因突变情况更全面，可以发现罕见突变位点及EGFR非依赖性耐药机制，可以为EGFR-TKI药物选择及耐药后治疗选择提供依据。仁东医学专注于肿瘤NGS检测，在肺癌基因检测方面也开发了一系列产品，为患者提供专业的基因检测服务。

图6：仁东医学肺癌基因检测产品

既往仁东医学在肺腺癌EGFR突变患者肿瘤免疫抑制微环境方面也与中国医学科学院肿瘤医院李峻岭主任课题组进行了合作，分析了EGFR突变患者肿瘤免疫微环境转化为免疫抑制的机制(学术成果 | 数据挖掘揭示肺腺癌EGFR突变患者肿瘤免疫抑制微环境)。

未来，仁东医学会继续发挥自身的优势和技术积累，与临床专家紧密合作，加快促进临床转化，不断优化产品体系，为更多的肺癌患者带来临床获益。返回搜狐，查看更多