不限于G12C，覆盖KRAS基因突变的任何位点，这种靶向药的组合起效了

肺癌是我们国家发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤，肺癌的85%是非小细胞肺癌亚型，非小细胞肺癌的肺腺癌有较高的概率可以靶向治疗。KRAS基因突变是一个比较常见的基因突变，KRAS基因突变本身可以驱动肿瘤的发生，长期使用EGFR靶向药治疗的患者可能会因为KRAS基因突变而耐药。所以通过药物阻断KRAS基因一直是大家的理想（这里用了“理想”这个词，希望理想汽车别起诉我们）。

最近有几款针对KRAS基因的靶向药获批，但是这些靶向药都是针对KRAS基因的G12C位点突变。但是很多的时候KRAS基因的突变并不是发生在G12C位点，还可能发生G12D、G12V等不同的位点。但是针对这些KRAS基因的突变位点就暂时没有什么药物了。下面我们癌度为大家解读一篇最新发布的文，看看人家的研究思路，以及相应的治疗数据能给KRAS基因突变的病友有什么参考。

KRAS基因的信号通路，靶向治疗的思路

一般来说靶向药治疗某个基因突变的肿瘤，应该从道理上有合理的逻辑性。我们看下面的这个图示。从信号通路的传递来看，KRAS基因位于EGFR的下游，而MEK这个基因位于KRAS基因的下游。所以为何EGFR靶向药一直用，KRAS基因在下游激活后就导致EGFR靶向药不管用了，这个与水流的疏通、阻断道理是类似的。

图1、KRAS基因信号通路

MEK基因在KRAS基因下游，如果说KRAS基因的特定位点没有靶向药，使用MEK基因的靶向药按说应该有道理。Binimetinib（比美替尼）是一种针对MEK1/2的抑制剂，可以抑制上游BRAF基因突变的癌细胞的生长。其实黑色素瘤已经在使用MEK抑制剂曲美替尼联合BRAF基因抑制剂达拉非尼治疗。

所以按照这个思路，使用MEK的靶向药在下游阻断，来治疗KRAS突变的癌症，这个想法是合乎逻辑的。但是多项临床试验发现MEK靶向药对KRAS基因突变的肺癌，治疗应答仅为0%到12%，疗效是不大让人满意。所以就有人探索将下游的BRAF靶向药联合起来，这个疗效数据大家自己去查询下。但是今天我们给大家介绍的研究是将KRAS基因的EGFR靶向药组合起来。也就是上游和下游一起来进行堵，来看看相应的治疗效果。

比美替尼联合厄洛替尼起效了

这是一项开放标签1/1B期临床试验，入组的是IV期非小细胞肺癌，着重针对的患者是携带EGFR或者KRAS基因突变的肺癌患者。由于是比较早期的研究探索，这个临床试验主要是评估联合治疗的安全性。治疗效果是次要评估目标。

联合治疗的不良反应

经过了剂量探索，这个研究组推荐的2期临床试验的用药剂量如下：EGFR靶点的靶向药厄洛替尼每天100毫克，比美替尼每天2次每次15毫克（一周吃5天，停药2天）。从不良反应看都是常见的皮疹、痤疮、腹泻、疲劳和恶心。三级以上的不良反应发生的概率会比较低。

组合靶向药的治疗的应答率

上图是整体的治疗效果情况，43个入组的病人。17个患者携带EGFR基因突变，22人携带KRAS基因突变。在KRAS基因突变的肺癌患者中，1名患者已经确定为部分缓解（占比5%），8名患者病情稳定（占比36%），整体的疾病控制率是41%。EGFR基因突变的从未接受靶向药治疗的9个患者，8个患者达到了部分缓解，治疗应答率达到了89%。如果是之前接受过靶向药治疗就没有出现部分缓解，也就是如果EGFR耐药了，单独加MEK靶向药似乎不大管用，因为耐药的原因可能根本不是KRAS突变了。

讨论和启示

通过今天的文章，希望给大家一个结论那就是如果是KRAS基因突变的恶性肿瘤，通过EGFR的靶向药厄洛替尼联合MEK靶向药比美替尼可能会起效，这些药物还都能弄到，这对于一些不是KRAS基因G12C位点的很多癌症患者来说，确实是一个治疗思路。使用的两种靶向药都不是直接针对KRAS基因本身的，所以是不会限制是什么KRAS基因的突变位点。

当然如果是EGFR基因突变的肺癌患者，是不是在靶向药治疗期间联合用MEK的靶向药，会让患者的治疗效果更好？尤其是直接被安排用了三代靶向药的患者，或者可能算是一个可以探索的尝试吧。尤其是基因检测没有其他信号的情况下，在KRAS基因的下游尝试堵一下MEK基因，也可能会柳暗花明。