悟谷峰登
2021-11-07 11:56
很不错的分析，谢谢！
PROTAC
作者： Jurobridge
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全球处于临床状态的PROTAC药物
靶点
适应症
国内企业进展
重点药物
01
Arvinas开发的蛋白降解技术主要用于肿瘤和神经系统类疾病的治疗，目前进展最快的ARV-110和ARV-471都处在II期临床试验，分别用于前列腺癌和乳腺癌的治疗。
2021年7月22日， 辉瑞与 Arvinas达成协议，共同开发并商业化ER降解剂ARV-471。根据协议，辉瑞将向 Arvinas支付6.5亿美元的预付款，以及3.5亿美元的股权投资，获得7%的股份。除了在全球范围内分享ARV-471的利润外，Arvinas还有资格获得高达4亿美元的批准里程碑和高达10亿美元的商业里程碑。
除此以外， Arvinas还与 默沙东、基因泰克、拜耳等制药巨头建立了合作关系。ARV-471作为Arvinas的一款潜在best-in-class靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂，目前正在进行II期剂量扩展临床试验，用于治疗ER阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（ER+/HER2-）的局部晚期或转移性乳腺癌患者。
一项针对平均接受过5种既往治疗的ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者的I期临床研究中期分析结果表明，ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。14例可评估的患者中，1例患者达到确认的部分缓解，肿瘤病灶缩小51%。两例患者达到未确认的部分缓解，还有1例患者疾病稳定并且病灶缩小50%以上。
02
C4 Therapeutics：CFT7455
C4 Therapeutics布局的靶点主要是跟肿瘤相关的，比如IKZF1/3、BRD9、EGFR、BRAF-V600E和RET等。
2019年1月，与百健和罗氏分别达成4.15亿美元和9亿美元的合作协议。CFT7455是一种靶向IKZF1/3的MonoDAC降解剂，可作为多发性骨髓瘤患者的潜在治疗方案。2021年6月，一项1/2期试验启动，旨在评估CFT7455对多发性骨髓瘤患者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。在该试验的1期研究中，当CFT7455在无性大细胞淋巴瘤（ALCL）的KiJK细胞系中给药6小时后，IKZF1蛋白水平降低了89%。
此外，人们发现CFT7455在具有MYC、BCL2和BCL6易位或重排的非霍奇金淋巴瘤细胞系中具有很强的抗增殖活性。在非霍奇金淋巴瘤的异种移植模型中，与现有的免疫调节药物相比，CFT7455在体内具有强大疗效，其中包括ALCL、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）模型中持久的肿瘤消退。
03
Nurix Therapeutics：NX-2127
Nurix专注于开发可供口服的降解剂，布局的靶点有BTK、CBL-B等。2019年6月和2020年1月，分别与 吉利德和赛诺菲达成战略协议。NX-2127是一种口服生物利用的BTK降解剂，具有免疫调节药物（IMiD）活性，用于治疗复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。
2021年10月，Nurix Therapeutics公司公布了NX-2127的早期1期临床数据，在这项1a/1b期临床试验中，总计6名B细胞血液恶性肿瘤患者接受了剂量为100 mg或200 mg的NX-2127的治疗。这些患者均接受过BTK靶向抑制剂的治疗，疾病复发或出现进展。试验结果显示，不论患者初始BTK水平如何，NX-2127均显著降低外周血中的BTK水平。
在100 mg剂量BTK降低幅度超过80%，在200 mg剂量BTK降低幅度超过90%。临床前研究显示，这种水平的BTK降解与抗肿瘤活性相关。比如在临床前淋巴瘤动物模型中，外周血BTK降解达到80%与肿瘤生长抑制74%相关，而BTK降解达到90%与肿瘤生长抑制100%相关。
安全性方面，NX-2127没有导致患者死亡或治疗相关的严重不良事件，在目前的剂量未发现剂量限制性毒性。
04
Kymera Therapeutics：KT-474
Kymera Therapeutics的合作伙伴主要是赛诺菲和 葛兰素史克等。到2021年，将有三款进入临床阶段的蛋白降解剂，分别靶向IRAK4、STAT3、以及BTK三种不同的靶点。与 Arvinas的研发策略不同，这三款疗法针对的都是血液癌症。
2021年10月，Kymera Therapeutics宣布了IRAK4降解剂KT-474相关的积极数据，包括新的安全性，药代动力学和药学数据。数据显示在外周血单核细胞 (PBMC) 中，IRAK4显着的、剂量依赖性的减少可维持长达6天，导致前三天给药剂量的48小时内，IRAK4较基线平均降低93-96%。
流式细胞术显示，KT-474对淋巴细胞和单核细胞IRAK4水平的影响相似。此外，KT-474被证明具有广泛的抗炎作用，在全血中广泛和有效地抑制体外细胞因子，高达79-97%地抑制R848或LPS诱导的8种不同的促炎细胞因子。当KT-474暴露在PBMC中降解≥85%时，细胞因子作用最大 。
05
百济神州：BGB-16673
作为国内研发投入最大的公司，2021年10月，CDE最新公示显示， 百济神州递交了BGB-16673薄膜包衣片的临床试验申请，并获得受理。公开资料显示，BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解剂。
临床前模型显示，BGB-16673能克服C481S耐药，有望突破患者对泽布替尼和其他BTK抑制剂耐药性的问题。同时，该产品具有良好的药理学特性、生物利用度，以及高选择性、有效性和较长的半衰期。在动物实验中，BGB-16673耐受性良好。
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