2021CSCO│AK112(PD-1/VEGF双抗)联合化疗一线治疗晚期NSCLC初露锋芒
作者： 北北药谈
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AK112是康方自主研发的对称IgG1-ScFv分子结构的人源化抗PD-1/VEGF双特异性抗体，为新型四聚体形式。基于PD-1和VEGF在肿瘤微环境中共表达，AK112能够富集于肿瘤微环境同时有效阻断PD-1通路和VEGF通路，进而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。
图1：AK112的结构和预测的作用机制
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AK112联合化疗治疗晚期NSCLC：第一部分研究设计
这是一项多中心、开放性的II期临床研究（AK112-201，NCT04736823），旨在评估AK112联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性。研究第一部分共3个队列，分别纳入EGFR野生型且ALK融合基因阴性的初治晚期NSCLC患者、EGFR-TKI治疗失败的EGFR激活突变的晚期非鳞NSCLC患者、含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗后进展的EGFR野生型且ALK融合基因阴性的晚期NSCLC患者，共计划入组约80例受试者。
研究分为10mg/kg、20mg/kg两个剂量组，设置安全导入期。主要研究终点为研究者根据RECIST1.1评估的客观缓解率(ORR)。次要终点包括：无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、至缓解的时间(TTR)、总生存期(OS)、安全性、PK特征、免疫原性以及评估 PD-L1 表达（肿瘤比例评分TPS）与疗效相关性。
图2：AK112-201第一部分研究设计
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AK112联合化疗：总体安全性良好
截至2021年8月5日，共入组37例初治NSCLC患者，接受AK112联合紫杉醇+卡铂或培美曲塞+卡铂治疗。治疗相关的不良事件(TRAE)发生率为67.7%，其中≥3级TRAE的发生率为13.5%；与药物相关的严重不良事件(SAE)发生率为8.1%；未出现导致药物停用的TRAE。最常见的TRAE包括丙氨酸氨基转移酶升高、腹泻、贫血，并未发现PD-1抑制剂和抗VEGF单抗之外的新的安全性信号。
图3：AK112联合化疗一线治疗晚期NSCLC安全性概述
图4：发生率≥10%所有等级的TRAE以及所有≥3级TRAE
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AK112联合化疗一线治疗NSCLC 初步疗效数据表现亮眼
截至2021年8月5日，共26例初治NSCLC患者至少完成一次基线后肿瘤评估，其中15例受试者完成2次基线后肿瘤评估，所有受试者仍在接受治疗。26例受试者中，18例非鳞癌，8例鳞癌；12例PD-L1表达阴性，11例PD-L1表达阳性，3例未知。
研究者评估的ORR为53.8%（14/26）（95% CI：33.4%，73.4%），DCR为100%（26/26），其中12例SD受试者肿瘤均缩小。7例高剂量组（20 mg/kg）受试者中，ORR为57.1%（4/7），DCR为100%(7/7)，其中3例SD受试者肿瘤分别缩小23.9%、27.3%、29.4%。
图5：AK112联合化疗一线治疗晚期NSCLC有效性概述和亚组分析
本次CSCO大会报道的初步结果显示AK112联合化疗一线治疗晚期NSCLC具有良好的抗肿瘤活性和安全性特征。相比于抗PD-1和抗VEGF单抗两药联合，AK112单药即可同时达到抗PD-1和抗VEGF联合用药的效果，增强抗肿瘤活性的同时可能降低毒副作用。我们也期待着该研究后续更成熟的数据发布，AK112能在更多的单药或联合治疗中取得成功，为临床肿瘤治疗中未被满足的需求提供新的解决方案。