北北药谈
2021-10-29 16:05
PD-L1/TGF-β双抗追随者将何去何从 $恒瑞医药(SH600276)$ $君实生物-U(SH688180)$ $信达生物(01801)$
PD-L1/TGFβ双抗落败“小癌王”，度伐利尤单抗成功
作者： 北北药谈
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——前言——
最近在整理肝癌和胆道恶性肿瘤领域免疫治疗进展，查阅了大量的文献，卷帙浩繁的试验中，要想找出合适的切入点，还是非常难的。免疫已经覆盖到围手术期，甚至在新辅助阶段也有所布局。以为胆道恶性肿瘤由于患者人群数量较少，治疗棘手，相关布局企业和试验数量要远低于肝癌，没想到昨天整理到半夜，全是胆管癌的试验，本文在此基础上，就阿斯利康重点布局的度伐利尤单抗相关试验为契机，梳理下胆管癌领域的试验布局。有一个不成熟的看法， 肝癌免疫治疗，PD-L1靶点优于PD-1？抗血管靶向联用的功效？一文中也有所提及，目前胆管癌领域，也有近似的现象。
——“小癌王”胆管癌流行病学及治疗药物——
胆道恶性肿瘤(Biliary tract carcinoma, BTC)较为少见，主要包括胆囊癌(Gallbladder cancers，GBC)和肝内外胆管癌(Cholangiocarcinomas，CC)，约占所有消化系肿瘤的 3%。其中，GBC最为常见，约占BTC的80%~95%，全球发病率位居消化道肿瘤第6位。BTC绝大多数为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，5年存活率低于5%。因此，胆管癌又被称为“小癌王”，恶性程度和公认的“癌王”胰腺癌不相上下。
通常情况下，胆管癌对放疗和化疗都不敏感，晚期一线化疗(吉西他滨+顺铂)的中位总生存期仅约1年，二线化疗(FOLFOX)的中位总生存期仅6.2个月。因此胆管癌的治疗极度依赖手术，除非已经有明确的证据指出患者无法承受手术，否则大部分患者都会进行一次试探性的手术治疗。
但胆管癌术后3年复发率高达惊人的85%，5年生存率仅约5%;而无法手术切除的患者境况更困难，5年生存率一度低至0。胆管癌患者的生存，似乎陷入了一个困境。
靶向药物的进展，由于相关突变率并不高，且与肝癌类似，靶向药物对于具有高度异质性和免疫抑制的环境，在胆道恶性肿瘤领域进展也是非常缓慢的。主要的突变靶点包括FGFR、IDH1、RET、HER2及NTRK等。
胆道癌的分子特征
FGFR FGFR是胆管癌最常见的突变类型之一。FGF/FGFR信号传导通路几乎存在于所有器官的发育、血管的生成以及淋巴管的生成当中，是人体最重要的通路之一。FGF家族“成员”数量高达22种以上，通过四个重要基因(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)激活。FGFR 1~3突变在胆管癌中约占11%~45%，因而成为了现在靶向药物治疗肝内胆管癌最重要的研究方向之一。
IDH1 FGFR与IDH1同为胆管癌治疗当前研究最多、也是最有希望迎来突破的两个靶点。且这IDH1突变与FGFR2融合突变是是互斥的，两类抑制剂的研究，都具有重要的意义。IDH1的全称是可溶性异柠檬酸脱氢酶1，在胆管癌中的检出率约为10%~15%，更常见于肝内胆管癌患者。
RET、HER2及NTRK抑制剂的也有企业在布局。由于突变率较低，适应的人群数量自然较少，相较于其他大癌种，作为罕见型的胆管癌领域，进展缓慢。近年来兴起的免疫治疗，让胆管癌为代表的胆道恶性肿瘤治疗格局迎来了突破。
——“小癌王”胆管癌免疫进展——
有研究发现，72.2%的肝内胆管癌（ICC）患者存在PD-L1阳性表达;而在所有胆管癌患者中，约有5%的患者微卫星不稳定性高(MSI-H);此外还有少数的胆管癌患者存在错配修复缺陷(MMR-d)，这部分患者对于免疫治疗的敏感性比较好，有望通过免疫治疗取得更长的生存期。
几款经典的免疫检查点抑制剂都曾经开展过治疗胆管癌患者的临床试验。由于都处于II期阶段，在此不再阐述具体的数据披露，而是call back到标题中提到的 默克的PD-L1/TGFβ双抗（M7824）和 阿斯利康的抗PD-L1单抗-度伐利尤单抗。
III期胆道恶性肿瘤临床试验
布局胆道恶性肿瘤的企业中，除却K药外，布局最广泛的就是 阿斯利康的度伐利尤单抗和君实的特瑞普利单抗。而比较惨的就是 默克的PD-L1/TGFβ双抗（M7824）。
——PD-L1/TGFβ双抗——
M7824的结构和机制图
2021年 8月23日， 默克宣布，根据独立数据监察委员会（IDMC）进行的一次数据审查，默克决定终止II期INTR @PID BTC 055研究。该研究旨在评估bintrafusp alfa（M7824）联合吉西他滨（gemcitabine）+顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆管癌（BTC）患者。
2021年3月16日），德国 默克宣布其PD-L1/TGF-β双抗M7824（bintrafusp alfa）二线治疗胆管癌Ⅱ期临床NTR @PID BTC047中未达到主要终点，宣告失败。
双抗赛道冰火两重天，究竟谁是PD-1/L1的绝佳搭档靶点？一文中有提到过相应的靶点搭配，从原理上讲，TGF-β是一种肿瘤晚期表达提升的促肿瘤因子，通过诱导免疫逃逸，促血管生成，诱导上皮间质转化而促进肿瘤细胞的产生，浸润和转移。同时靶向PD-L1和TGF-β，理论上可以更好的靶向癌细胞，避免免疫逃逸，最终增加肿瘤治疗的有效率。从早期的试验数据中也验证了优势，都能让M7824在肺癌领域与K药进行头对头的大III期试验，但很可惜，在OS等长效数据上落败了。可能优越的缩瘤效果并非能转化为长期生存获益，这也是为何9成以上的新药都败于III期试验。
——抗PD-L1单抗——
2021年10月25日， 阿斯利康宣布，TOPAZ-1 III期临床试验取得了阳性结果，与单纯化疗相比，Imfinzi (度伐利尤单抗)联合标准护理化疗在晚期胆道癌(BTC)患者的总生存(OS)获益具有统计学意义和临床意义。
TOPAZ-1是一项随机，双盲，安慰剂对照，多中心研究，度伐利尤单抗联合化疗(吉西他滨+顺铂)与安慰剂联合化疗作为不可切除的晚期或转移性BTC患者一线治疗，包括肝内和肝外胆管癌和胆囊癌(排除壶腹癌)。这项试验在包括美国、欧洲、南美和韩国、泰国、日本、台湾和中国在内的17个国家的145个中心进行。主要终点是OS，次要终点包括无进展生存率、客观缓解率和安全性。
TOPAZ-1是首个III期临床试验，此次公布的结果表明在标准化疗中加入免疫疗法可显著提高患者的总体生存期。这一研究成果是胆道肿瘤领域的重大进展，为更多患者带来了新的希望。具体研究数据将在即将举行的医学会议上公布。
——总结——
针对PD-L1/TGF-β双抗这个组合还是十分热门，目前国内不少药企跟进了布局，M7824的三次失败相信也是对于这些企业提出了新的要求，究竟是一往无前继续投入还是停止，都将考验企业的决心和魄力。而Imfinzi (度伐利尤单抗)联合化疗III期试验的成功，也让我们在凶险的胆管癌领域看到了曙光，由衷希望胆道肿瘤可以有更多的治疗方案获批，造福更多患者！
参考文献：
1.Arndt Vogel, Melanie Bathon & Anna Saborowski (2021) Immunotherapies in clinical development for biliary tract cancer, Expert Opinion on Investigational Drugs, 30:4, 351-363,
DOI: 10.1080/13543784.2021.1868437
2.Imfinzi plus chemotherapy significantly improved overall survival in 1st-line advanced biliary tract cancer in TOPAZ-1 Phase III trial at interim analysis (astrazeneca.com)
3.Imfinzi plus chemotherapy significantly improved overall survival in 1st-line advanced biliary tract cancer in TOPAZ-1 Phase III trial at interim analysis (astrazeneca.com)