北北药谈
2022-10-21 15:01
$康方生物-B(09926)$ 同样的布局临床难点人群，这一次挑战的是肺癌大癌种。这个时代，必将褒奖真正的创新者。
再获突破性疗法认定！PD-1/VEGF双抗聚焦肺癌临床难点
作者： 北北药谈
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无论是FDA还是CDE，鉴于PD-1赛道的内卷对于医疗资源及社会资本的延宕，对于双抗领域开始公布一系列指导原则，防止再次行业内卷。双抗的研发思路，核心的原则是聚集单抗尚未满足的临床需求。以康方生物已经获批的PD-1/CTLA-4双抗和获得两项突破性疗法认定的PD-1/VEGF双抗为例，期冀通过资料的整理，向行业内人士传递更多的温暖，这时代，必然褒奖真正的创新者。
——快 讯——
2022年10月20日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）网站公示，由 康方生物完全独立自主研发的全球首创双特异性抗体新药依沃西（PD-1/VEGF双抗，AK112），拟被纳入突破性治疗品种名单，用于联合化疗治疗经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗耐药的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）。
值得一提的是，这是依沃西治疗肺癌的第二个突破性疗法认定，此前2022年9月，依沃西一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）已经被CDE纳入突破性治疗品种名单。
另外， 康方生物已经上市的卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）同样采取的是布局尚未满足的复发转移性宫颈癌领域，获得突破性疗法认定，快速获批上市。在竞争激烈的肺癌领域，聚焦临床难点进行创新突破，对于依沃西（PD-1/VEGF双抗，AK112），也是向难而生的选择。契机通过历数双抗的时代跨越，去思索未来的研发趋势。
——肿瘤疾病特征的三次跨越——
药物研发的快速发展源自于人类对于肿瘤疾病特征认知的不断丰富。
2000年和2011年，全球顶尖的肿瘤研发领域的两位科学家：Douglas Hanahan和Robert A Weinberg，分别在全球顶尖的《Cell》期刊上发表当年度人类对于癌症认知的几大特征。
来源：Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2000
2000年，癌症主要存在6大特征，即自给自足的生长信号、对生长抑制信号不敏感、逃避凋亡、无限复制的潜力、持续的血管生成、组织浸润和转移。这无疑为肿瘤精准治疗提供了理论支撑。也是在2000年左右，针对Her2阳性肿瘤靶向治疗的大分子生物药曲妥珠单抗（1998年上市，赫赛汀®）获批上市，并因为是首个针对Her2受体进行人群筛分的药物，无疑是精准肿瘤治疗理念在临床得到实践的一款药物。而且影响深远至今。
首先是FDA要求罗氏必须得同步提供能够有效区分Her2阳性和阴性人群的伴随诊断技术，由此，伴随诊断行业，直至当下衍生出的Biomarker：PD-L1、TMB、MSI-H/dMMR。都在临床中得到应用并进一步探讨相关药物疗效的相关性。（详情见： 免疫检查点抑制剂相关Biomarker汇总（疗效预测篇））。
另外一个深远影响是促进了ADC药物研发进展。无论是一代、二代，还是现下风头强劲的第三代ADC药物（DS-8201），抗体选择基本都采用的是曲妥珠单抗。
来源：Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2011
11年之后，即2011年，上述两位作者又合作撰写2.0版本，该论文将肿瘤特征在原有6个特征的基础上增加了4个，分别是：细胞能量代谢的失控、免疫逃逸、肿瘤促炎症作用、基因组的不稳定性和突变。并且，将原来6个特征的概念描述进行了些许调整。该研究成果阐述了肿瘤细胞和微环境的关系，也为肿瘤靶向和免疫治疗奠定了坚实的理论基础。
基于人类对于免疫及肿瘤之间的相关性，从种子与土壤假说到免疫监视理论，认知更加清晰。但批判的武器,不能代替武器的批判，理论的成熟也要依托产品研发综合实力的提升。在十多年的研发失利以后，基于肿瘤免疫循环中免疫检查点的负性调控机制的挖掘和抗体工程实力的提升，科研界和工业界完成了一次双向奔赴。
肿瘤免疫循环图
2011年，全球首款免疫检查点抑制剂-Ipilimumab（伊匹木单抗）上市，2014年， 抗 PD-1单抗，Nivolumab（纳武利尤单抗），Pembrolizumab
（帕博利珠单抗），先后上市。 默沙东和施贵宝也因O药和K药迅速崛起，成为肿瘤领域的新贵。
来源：Hanahan D Cancer Discov.2022
2022年，Hanahan D 教授在Cancer Discov. 期刊上又发表了3.0版本，在上述10个特征的基础上，又增加了4个特征，分别是表型可塑性、细胞衰老、非突变表观遗传重编程、多态微生物组。这一理论为肿瘤治疗新靶点、新策略及克服耐药提供了理论基础，对肿瘤系统治疗产生了深刻影响。基因编辑领域由此也将迎来新的发展。
——双抗有效解决临床研究设计的析因分析困境——
除了疗效和安全性有较大程度提升以外，我们回顾下双抗的获批速度，埃万妥单抗（EGFR/c-Met双抗）基于I期单臂试验获批上市，卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）基于II期单臂试验获批上市。为何可以这么一路绿灯，因为双抗解决了临床尚未满足的需求，基于患者获益最大化的伦理，可以在没有有效治疗手段的癌症患者人群应用。这也是CDE和FDA针对研发逐步内卷火热的双抗出台一系列指导原则的要求。如果只是靶点简单重复，相较于双免方案及单抗药物，并没有解决尚未满足的临床需求，则是很有可能被毙掉的。
来自自制幻灯
那大的癌种，如肺癌、胃癌、肝癌等领域，已经有很多免疫单抗药物取得突破。那尚未满足的需求还有吗。有的，以高度异质性的肝癌为例，帕博利珠单抗联合仑伐替尼的LEAP-002研究的失利，让一众靶免组合方案在试验设计时处于头疼状态。按照CDE的最新要求，肝癌的一线标准治疗方案，肯定得选择T+A组合，而想要打败T+A 组合，必然得采用多靶点多药物联合方案，上述幻灯，我们看到， 信达生物和 复宏汉霖都采用了三药联合方案进行I/II期临床研究拓展。那如果进入到三期阶段，必然会陷入到临床设计的困境之中，为了分析最为有效的药物组合，得设计成多臂研究。以A+B+C代码为例，得设计为A+B vs A+C vs B+C vs A+B+C，记住，这还是不采用其他对照组方案的设计。如若真的要求以T+A为对照，那自然得设计成：A+B vs A+C vs B+C vs A+B+C vs T+A。精准肿瘤治疗时代下单靶点药物发展的困境。而如果设计为A+B的双抗，或A+B+C的三抗，如果在安全性和有效性能保证的I/II期研究探索试验后，III期的试验设计则相对简单很多。
——双抗的三次跨越——
无论是靶向治疗还是基于分子分型的肿瘤免疫治疗，切实将肿瘤治疗带来日益细化的精准治疗时代。但我的认知中，正如抗生素不断迭代升级与细菌不断演化之间的矛盾。想要精准，必然只能管中窥豹，聚焦细分的人群的获益，无效的患者如何满足临床治疗需求，为当下的肿瘤治疗带来了新的挑战。以当下高度内卷的ICIs领域，从PD-L1的TPS到CPS，从cut off值的5、10，不断在演变，目的是更好的就匹配疗效的相关性，但CPS大于10的患者人群，比例较低。且PD-L1的伴随诊断行业相关解读指标的演变，似乎是在迎合相关性，而不是指导相关性。后来又摒弃TMB，进展到MSI-H/dMMR。进而又有液态活检、二代基因测序。啧啧，限于毫厘之间的巅峰造诣的打磨，也有可能一叶障目。回顾肿瘤的发生发展认知的历程，似乎更多的是个哲学问题，人体与细胞之间微妙的各种平衡的关系，应该用更宽广的视角。
来源：自制幻灯（1. Cancer Discov. 2017 May;7(5):462-477. 2. Cancers 2019, 11, 1223.）
单靶点治疗的整体患者响应人群数量及有效性和耐药率，无不限制单靶点药物在临床中的应用。鉴于以不断临床涌现的Biomarker为患者人群分化治疗的理念，多靶点多途径联合治疗，正在解决精准与广谱之间的矛盾。
来源：自制幻灯（1.Cell 2018 Apr 5; 173(2):321-337 2. J Pathol2014 Jan ；232（2）：199-209）
以双抗为例，从1960年概念的提出，到截止到2022年的当下，已经有7款双抗产品获批上市。从治疗理论来看，可大体划分为三类：
靶向T细胞和肿瘤（代表产品：CD3/EpCAM双抗，卡妥索单抗）
肿瘤双靶向（代表产品：EGFR/c-Met双抗，埃万妥单抗）
双免疫双抗（代表产品：PD-1/CTLA-4双抗，卡度尼利单抗）
来源：自制幻灯（1. MAbs. 2010 Mar-Apr; 2(2): 129–136. 2. Cancer Discov(2020) 10 (8): 1194–1209.）
历数三款具有里程碑意义的双抗，都聚焦了临床尚未满足的患者需求，基于伦理，监管机构给与了快速审批附条件上市，以满足患者最大的临床治疗的需求。创新时代，比拼的终归还是产品的硬核实力。期待有更多产品的上市，满足更多难治性患者对于美好生活的追求。